趙全鳳，龔玉竹，謝贛豐，夏培元，唐 敏

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院 1.藥學(xué)部,2.腫瘤科,重慶 400038)

胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(gastro-entero-pancreatic neuroendocrine tumor,GEP-NET)是一組起源于神經(jīng)外胚層含神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，原發(fā)于胃黏膜、小腸和大腸、直腸或胰腺的腫瘤[1]。直腸癌是亞裔人群最好發(fā)部位，且近年來其發(fā)病率逐年升高，是胃腸道腫瘤中發(fā)病率僅次于大腸癌的腫瘤[2]。晚期轉(zhuǎn)移性直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的后線治療方案缺乏，雖然，新型抗腫瘤藥物眾多，但由于抗腫瘤藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，也可能引起正常組織或細(xì)胞損害，故其不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)較高。我院臨床藥師通過參與1例晚期直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者的藥物治療和全程服務(wù)，在此過程中臨床藥師所做的藥學(xué)服務(wù)工作和發(fā)揮的作用可為同仁們參考借鑒。

1 臨床資料

患者男性，50歲，體重80 kg，身高181 cm。2011年7月于我院普外科行“腹腔鏡直腸類癌根治術(shù)(Miles)”，術(shù)后病理診斷(直腸)類癌，Ki67陽性細(xì)胞數(shù)10%，分級(jí)為NET G2。術(shù)后定期復(fù)查，截止2013年7月未見明顯復(fù)發(fā)征象。2014年6、7月復(fù)查影像學(xué)檢查均提示肝轉(zhuǎn)移、盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。考慮該患者病情進(jìn)展，遂予以24周期奧曲肽微球30mg im，q4w治療，治療期間整體病情評(píng)估示緩慢進(jìn)展。2016年7月入院體檢診斷2型糖尿病。

2018年3月復(fù)查胸腹部CT示肺部、肝臟病灶進(jìn)展、多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤較前增多增大，考慮病情進(jìn)展。鑒于患者體力活動(dòng)狀態(tài)(performance status,PS)評(píng)分較差(3分)，使用卡培他濱1500mg bid單藥抗腫瘤治療。2018年4月復(fù)查示病情再次進(jìn)展，臨床藥師查閱相關(guān)資料發(fā)現(xiàn)，目前阿帕替尼用于該患者抗腫瘤治療的循證證據(jù)較充分，建議停用卡培他濱，換用阿帕替尼0.5g qd抗腫瘤治療。阿帕替尼使用4個(gè)月后，2018年8月復(fù)查示：雙肺結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)均減少；肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤，胰腺轉(zhuǎn)移瘤均較前縮??；多發(fā)骨轉(zhuǎn)移瘤，較前變化不大，療效評(píng)價(jià)為部分緩解(圖1)。2018年10、11月患者連續(xù)兩次影像學(xué)評(píng)估示肺部、肝臟病灶較2018年4月增大，療效評(píng)估病情進(jìn)展，使用阿帕替尼的無進(jìn)展生存期(progression free survival,PFS)約6個(gè)月。上述病情評(píng)價(jià)均根據(jù)RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)?；颊呷淘\療過程詳見圖2。

阿帕替尼治療過程中，主要的不良反應(yīng)為高血壓(使用后約20 d左右出現(xiàn)血壓升高，血壓多在155～170/103～110 mmHg左右，2級(jí)，予以氯沙坦鉀100 mg/d 口服降壓治療，血壓維持在140～145/85～95 mmHg)、腹瀉(間斷出現(xiàn)腹瀉，嚴(yán)重時(shí)每日約5次，2級(jí)，予以蒙脫石散等對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn))。本文不良反應(yīng)分級(jí)均采用美國CTC標(biāo)準(zhǔn)[3]。

2 藥學(xué)監(jiān)護(hù)與討論

2.1 依維莫司致高血糖

患者出現(xiàn)高血糖主要考慮兩方面，一是疾病因素：患者既往患有2型糖尿病，但未服用依維莫司前自訴血糖水平較低，波動(dòng)較小，故疾病因素可能性較小。二是藥源性因素：根據(jù)不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，①患者使用依維莫司與其出現(xiàn)高血糖存在時(shí)間相關(guān)性；②高血糖反應(yīng)符合依維莫司已知的不良反應(yīng)；③住院期間停用依維莫司后，未服用降糖藥，而患者血糖恢復(fù)正常。故推斷該患者是依維莫司引起的不良反應(yīng)。依維莫司致高血糖的機(jī)制與其抗腫瘤作用有關(guān)，依維莫司是mTOR抑制劑，mTOR通路抑制可引起胰島細(xì)胞功能障礙，胰島素分泌受損，同時(shí)影響葡萄糖代謝，從而導(dǎo)致高血糖[4]。

然而，前期患者使用依維莫司化療效果尚可，多次評(píng)估均為病情穩(wěn)定，是否停用依維莫司或者不停藥而選擇減量等方式繼續(xù)服用該藥？臨床藥師查閱文獻(xiàn)后給出會(huì)診意見建議停藥：①高血糖發(fā)生率較高：相關(guān)大樣本Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究[5-6]顯示，依維莫司致高血糖在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤治療中的發(fā)生率為10%～22%(其中3～4級(jí)高血糖發(fā)生率為5%～10%)，在糖尿病患者中發(fā)生率更高。②目前依維莫司在抗腫瘤治療中致高血糖與其劑量相關(guān)性仍不明確。有研究[7]顯示依維莫司致高血糖的發(fā)生率與劑量相關(guān)，但該研究中高低劑量組依維莫司致嚴(yán)重高血糖的發(fā)生率無顯著性差異，故推測減量使用也可能無法降低該患者的高血糖風(fēng)險(xiǎn)。③該患者發(fā)生高血糖所致的酮癥酸中毒并發(fā)癥，雖然根據(jù)隨機(jī)血糖值 (25 mmol/L)屬3級(jí)不良反應(yīng)，但其已危及患者生命，應(yīng)歸為4級(jí)不良反應(yīng)。依維莫司相關(guān)用藥建議[8]中，對(duì)于4級(jí)不良反應(yīng)，應(yīng)永久停止使用依維莫司。綜上，不建議繼續(xù)使用依維莫司。囑患者停用依維莫司，院外每日監(jiān)測血糖，當(dāng)空腹血糖高于7 mmol/L，建議行口服二甲雙胍治療，并及時(shí)就醫(yī)。2018年2月患者再次自行服用依維莫司，臨床藥師通過全程化藥學(xué)服務(wù)，及時(shí)電話隨訪建議停用依維莫司，避免血糖異常不良反應(yīng)的再次發(fā)生。

2.2 阿帕替尼用于晚期轉(zhuǎn)移性直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

該患者屬于無功能性神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，先后使用長效奧曲肽、依維莫司、卡培他濱治療后未能抑制進(jìn)展。目前多線治療失敗患者的后線化療藥物選擇仍是一大難題，且此時(shí)患者一般情況較差(PS評(píng)分3分)，迫切需要有效的藥物來改善患者的生活質(zhì)量和延長生存期，而神經(jīng)內(nèi)分泌瘤屬富血管腫瘤，遂考慮抗腫瘤血管生成藥物治療的可能。

圖1 患者對(duì)阿帕替尼的應(yīng)答 A.2018-04-17的CT影像；B.2018-08-13的CT影像

圖2 患者全程治療管理時(shí)間軸

抗腫瘤血管生成制劑種類眾多，臨床藥師查閱文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，目前無大樣本臨床試驗(yàn)討論晚期直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤如何選用抗腫瘤血管生成制劑，主要參考胃或胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤，以及其他富血管腫瘤。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)及血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)均為腫瘤血管生成的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。目前以VEGF為靶點(diǎn)的藥物主要分為抗體類VEGF抑制劑和小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)?？贵w類VEGF抑制劑以貝伐珠單抗為代表，相關(guān)臨床研究顯示貝伐珠單抗與卡培他濱[9]、奧曲肽[10]等聯(lián)用，用于G1/G2進(jìn)展期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤均有較好的疾病控制率，但目前暫無貝伐珠單抗單藥方案的研究。VEGF主要通過VEGFR的結(jié)合和活化顯示出促血管生成功能，尤其是VEGFR-2。貝伐珠單抗僅通過靶向外源性相關(guān)途徑以阻止其與VEGFR-2結(jié)合，分析可能是貝伐珠單抗作用靶點(diǎn)單一，而不推薦其單藥用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的治療。近年來小分子多靶點(diǎn)TKI在神經(jīng)內(nèi)分泌瘤診治中的臨床研究較多。舒尼替尼是FDA唯一批準(zhǔn)用于進(jìn)展期高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(pancreatic neuroendo- crine tumor,pNET)的抗腫瘤血管生成制劑。

該患者目前屬于快速進(jìn)展期，而相關(guān)研究顯示舒尼替尼對(duì)于慢進(jìn)展型療效優(yōu)于快進(jìn)展型[11]。索拉非尼同屬口服多靶點(diǎn)TKI，但相關(guān)II期研究結(jié)果顯示[12]，索拉非尼用于高分化的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的臨床療效欠佳。帕唑帕尼是國外近年來批準(zhǔn)用于腎癌和軟組織肉瘤等富血管腫瘤的小分子TKI，Grande的研究結(jié)果顯示[13]，帕唑帕尼單藥在晚期轉(zhuǎn)移性胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌瘤中均有較好的疾病控制率，但既往使用過mTOR抑制劑(依維莫司等)或其他TKI藥物的患者的無進(jìn)展生存期顯著降低。結(jié)合患者既往化療史(既往使用過依維莫司)和病情狀態(tài)(目前處于快速進(jìn)展期)，上述藥物均不適用。

阿帕替尼是新一代的小分子TKI，作用靶點(diǎn)與上述幾種小分子TKI類似，但主要區(qū)別是其對(duì)VEGFR-2具有高度選擇性從而發(fā)揮強(qiáng)效的抗血管作用。2014年被批準(zhǔn)用于晚期胃腺癌的治療，目前在肝癌、軟組織肉瘤等富血管實(shí)體瘤中均有II/Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。最新的一項(xiàng)阿帕替尼用于晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的真實(shí)世界研究[14]中，阿帕替尼作為晚期神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的后線治療具有較好的疾病控制率，且阿帕替尼屬我國自主研發(fā)新藥，臨床研究人群主要以亞洲人為主，藥物獲得性高，且藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本相對(duì)較低。

綜上，結(jié)合患者病情、前期化療史及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素，目前阿帕替尼可能是最佳選擇。因此，臨床藥師與臨床醫(yī)師匯總文獻(xiàn)研究結(jié)果后，建議選用阿帕替尼靶向治療。本案例中患者使用阿帕替尼后評(píng)估示病情緩解，共獲得約6個(gè)月的PFS，雖在阿帕替尼治療中，患者出現(xiàn)了高血壓和腹瀉(2級(jí))，但通過藥學(xué)監(jiān)護(hù)等均得到緩解。

3 結(jié)語

本案例是一例腫瘤?？婆R床藥師拓展臨床藥學(xué)服務(wù)，參與晚期直腸神經(jīng)內(nèi)分泌瘤患者全程化藥學(xué)監(jiān)護(hù)的案例。尤其在患者出現(xiàn)藥源性不良反應(yīng)以及抗腫瘤藥物后線選擇循證證據(jù)缺乏的情況下，臨床藥師結(jié)合患者病情，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，協(xié)助臨床醫(yī)師優(yōu)化藥物治療方案，發(fā)揮了應(yīng)有的作用。