胡勝 劉文霞 朱玉琴 王雄 韓曉昱 張立基

摘? ? ? 要： 以2-氯煙酸、4-哌啶甲酸甲酯為原料反應(yīng)合成2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯，并對(duì)合成的產(chǎn)物通過(guò)TLC跟蹤、測(cè)定熔點(diǎn)、紅外光譜以及核磁氫譜進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征，通過(guò)實(shí)驗(yàn)討論了4-哌啶甲酸甲酯與中間體2-氯煙酸乙酯的配料比、反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響，確定最佳配料比2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2，反應(yīng)溫度為110 ℃，同時(shí)確定最佳合成路線。

關(guān)? 鍵? 詞：2-氯煙酸衍生物;合成;表征

中圖分類號(hào)：O626.32+1? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A? ? ? ?文章編號(hào)： 1671-0460（2019）09-2032-05

Abstract： Ethyl 2-[N-（4-methoxyformyl）piperidinyl]-3-pyridinecarboxylate was synthesized by the reaction of 2-chloronicotinic acid and methyl 4-piperidinecarboxylate.The structure of synthesized product was characterized by TLC tracking， determination of melting point， IR and 1H-NMR.The effect of the formulation ratio of methyl 4-piperidinecarboxylate to the intermediate 2-chloronicotinic acid ethyl ester， and the reaction temperature on the product yield was investigated through experiments. The best conditions were determined as follows：ethyl 2-chloronicotinate： methyl 4-piperidinecarboxylate = 1∶1.2，the reaction temperature 110 ℃， meanwhile the best synthetic route was also determined.

Key words： 2-chloronicotinic acid derivative; synthesis; characterization

2-氯煙酸衍生物作為重要的醫(yī)藥、農(nóng)藥中間體，其被廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥、農(nóng)藥等各個(gè)方面，近幾年由于醫(yī)藥中間體的巨大需求和飛速發(fā)展，2-氯煙酸衍生物開(kāi)始成為了新的研究熱點(diǎn)[1]。開(kāi)發(fā)2-氯煙酸衍生物涉及到包括精細(xì)化工產(chǎn)品鏈以及有機(jī)合成等諸多領(lǐng)域，目前常用合成方法均存在如反應(yīng)條件苛刻、提純方法復(fù)雜、原料有局限性等問(wèn)題[2]。2-氯煙酸衍生物可以合成中樞興奮藥以及許多醫(yī)用抗生素、治療心血管疾病的藥物，療效優(yōu)良[3，4]。使用其衍生物生產(chǎn)的新型農(nóng)用除草劑煙嘧磺隆（Nicosulfuron）毒性大大降低[5]。我國(guó)是原料藥出口大國(guó)，且市場(chǎng)需求巨大，因此，以2-氯煙酸為原料合成藥物中間體及相應(yīng)藥物 ，具有十分優(yōu)越的條件和廣闊的前景[6]。

2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯是重要的醫(yī)藥中間體，合成該物質(zhì)所使用的原料2-氯煙酸、氯化亞砜等在國(guó)內(nèi)供應(yīng)充足，價(jià)格低廉。氯化亞砜作酰氯化試劑，副產(chǎn)物為易于吸收處理，回收再利用很容易，提高了酰氯的收率、節(jié)約了成本同時(shí)也減少環(huán)境污染[7]。而且目前化學(xué)領(lǐng)域合成該物質(zhì)的方法較少，探究其合成路線，對(duì)于2-氯煙酸衍生物的開(kāi)發(fā)以及尋找高收率的合成方法和易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的工藝，具有重要的指導(dǎo)意義。

1? 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 原材料與儀器設(shè)備

1.1.1 原材料

4-氯煙酸100 g，4-哌啶甲酸甲酯，分析純AR，上海達(dá)瑞精細(xì)化學(xué)品有限公司;甲苯，氯化亞砜，無(wú)水乙醇，碳酸鉀，乙酸乙酯，石油醚，無(wú)水碳酸鈉，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.1.2 儀器設(shè)備

電子天平AB-204S，梅特勒-托利多儀器有限公司;集熱式恒溫加熱磁力攪拌器DF-101S 、暗箱式紫外分析儀ZF-20D、玻璃儀器氣流烘干器KQ-C型、循環(huán)水式真空泵SHZ-D（Ⅲ），鞏義市玉華儀器有限責(zé)任司;旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀RE-2000，上海亞榮生化儀器廠;層析硅膠薄板GF254，浙江省臺(tái)州市路四甲生化塑料廠;真空干燥箱HF-型，上海-恒科學(xué)儀器有限公司;顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀X-6，北京泰克儀器有限公司。

1.2? 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1? 2-氯煙酸乙酯的合成

以2-氯煙酸、氯化亞砜為原料80 ℃攪拌回流反應(yīng)，氯化亞砜作為溶劑和反應(yīng)物，反應(yīng)5 h結(jié)束蒸出過(guò)量SOCl2，加入乙醇，TLC跟蹤。除去乙醇，調(diào)節(jié)溶液pH值為弱堿性，萃取、干燥得到淺黃色液體28.43 g，為2-氯煙酸乙酯。合成路線如下：

1.2.2? 2-氯煙酸乙酯的柱層析

選用乙酸乙酯∶石油醚=1∶4的比例作溶劑，將配制好的溶劑倒入硅膠拌勻，取粗品用膠頭滴管沿著層析柱內(nèi)壁均勻加入保持平整均勻。然后再用溶劑淋洗樣品，以5 mL為基準(zhǔn)為一組用燒杯盛接從柱子上洗脫下的樣品，多次反復(fù)，用薄層色譜不斷點(diǎn)樣，相同組分合并，不同組分分離。蒸出展開(kāi)劑，得到純品26.08 g，產(chǎn)率92.35%。

1.2.3? 2-氯煙酸乙酯的薄層色譜

通過(guò)實(shí)驗(yàn)選出的最佳展開(kāi)劑為正己烷+乙酸乙酯，利用乙醇將中間產(chǎn)物進(jìn)行溶解，然后使用毛細(xì)管在硅膠薄板上進(jìn)行點(diǎn)樣操作，利用紫外分析儀對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)樣品在硅膠薄板上展開(kāi)后為圓點(diǎn)狀，無(wú)原料及其它雜質(zhì)存在，純度較高。

1.2.4? 2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的合成。

向燒瓶中加入2-氯煙酸乙酯3.01 g，溶于110 mL甲苯，加入催化劑K2CO3，再滴加4-哌啶甲酸甲酯2.78 g。110 ℃ 攪拌回流反應(yīng)。當(dāng)反應(yīng)進(jìn)行31 h時(shí)，取少量反應(yīng)液進(jìn)行TLC追蹤，確定中間產(chǎn)物反應(yīng)完全，停止加熱。冷卻，將反應(yīng)液倒入水中，體系變澄清。萃取，干燥，溶劑旋蒸。放入真空干燥箱中干燥24 h后稱取產(chǎn)物重4.18 g，約0.014 mol。合成路線如下：

1.2.5? 2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的薄層色譜

通過(guò)實(shí)驗(yàn)選出的最佳展開(kāi)劑為乙酸乙酯+正己烷，利用乙醇將產(chǎn)物進(jìn)行溶解，然后使用毛細(xì)管在硅膠薄板上進(jìn)行點(diǎn)樣操作，利用紫外分析儀對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)其展開(kāi)后為圓點(diǎn)狀?？梢缘弥a(chǎn)物的純度較高，而后將其放置于真空干燥箱內(nèi)進(jìn)行烘干。

1.2.6? 對(duì)2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯熔點(diǎn)的測(cè)定

取少量目標(biāo)產(chǎn)物放在載玻片上，壓緊， 用X-6數(shù)字顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀觀測(cè)產(chǎn)品從初熔到全熔過(guò)程，記下溫度，即為產(chǎn)物的熔點(diǎn)。熔程為：57.4～ 58.7 ℃。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 反應(yīng)條件的優(yōu)化

2.1.1? 配料比對(duì)產(chǎn)率的影響

在溫度為110 ℃，反應(yīng)時(shí)間為31 h條件下，配料比變化對(duì)產(chǎn)率的影響由表1可知，當(dāng)配料比為2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯=1∶1.2（摩爾比）時(shí)， 產(chǎn)率達(dá)到最大為73.03%，故本實(shí)驗(yàn)完全反應(yīng)最佳配比應(yīng)為1∶1.2（圖1）。

2.1.2? 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)率的影響

從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中可以看出：溫度變化對(duì)產(chǎn)率具有相當(dāng)大的影響，從表2及圖2中可知當(dāng)反應(yīng)溫度為110 ℃時(shí)，該反應(yīng)的產(chǎn)率達(dá)到最高值，此時(shí)產(chǎn)率為73.03%。在相應(yīng)的反應(yīng)時(shí)間內(nèi)，反應(yīng)溫度若低于110 ℃，可能會(huì)導(dǎo)致該反應(yīng)不充分。若高于110 ℃，因?yàn)閷?shí)驗(yàn)試劑在高溫下容易發(fā)生炭化現(xiàn)象，會(huì)導(dǎo)致生成副產(chǎn)物。因此綜合分析來(lái)看，實(shí)驗(yàn)所選擇的最佳反應(yīng)溫度應(yīng)為110 ℃。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明：當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為31 h時(shí)產(chǎn)率最大，大于這個(gè)時(shí)間產(chǎn)率不再變化，說(shuō)明反應(yīng)已經(jīng)完成，為節(jié)省能源，故實(shí)驗(yàn)反應(yīng)最佳時(shí)間為31 h。

2.1.4? 對(duì)2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯熔點(diǎn)重結(jié)晶

取0.1 g產(chǎn)物于一小試管中， 滴加1 mL左右溶劑， 加熱至沸騰時(shí)全部溶解，冷卻后析出大量晶體，那么一般認(rèn)為這種溶劑可以使用。若常溫下在一種溶劑中全溶，在另一種溶劑中幾乎不溶，那么就可以調(diào)節(jié)兩種溶劑比例，使產(chǎn)物在混合溶劑中常溫下不溶，加熱至沸騰時(shí)全溶，冷卻后析出大量晶體。所以也可以選擇混合試劑，通過(guò)這個(gè)方法尋找最佳重結(jié)晶試劑，如表4。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出重結(jié)晶試劑乙酸乙酯∶石油醚=2.6∶1（體積比）。

將粗制2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯（4.18 g，0.014 mol）加入圓底燒瓶中，80 ℃回流，加入18 mL重結(jié)晶試劑，（重結(jié)晶試劑的比例為乙酸乙酯∶石油醚=13 mL∶5 mL）加熱沸騰直至全部溶解，防止產(chǎn)物在抽濾瓶?jī)?nèi)結(jié)晶造成浪費(fèi)，抽濾瓶都要預(yù)先加熱，趁熱抽濾，轉(zhuǎn)移。室溫下待析出大量晶體后，將純化后的產(chǎn)物放進(jìn)真空干燥箱內(nèi)干燥，純品為白色晶體，24 h后稱取產(chǎn)物重3.45 g，產(chǎn)率為73.03 %。

2.2? 溶劑的影響

合成2-氯煙酸乙酯的反應(yīng)中，2-氯煙酸與氯化亞砜的反應(yīng)很快，生成的酰氯在室溫下容易析出晶體。反應(yīng)必須在無(wú)水條件下進(jìn)行，因?yàn)槁然瘉嗧坑鏊邷乇校詰?yīng)事先將所用的儀器洗凈烘干。

合成2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的反應(yīng)中，反應(yīng)溫度與時(shí)間、甲苯的加入量之間相互影響，甲苯加入量過(guò)多或溫度過(guò)高都能導(dǎo)致甲苯碳化，從而降低產(chǎn)率。通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出最適合生產(chǎn)的條件是配料比為：2-氯煙酸乙酯∶4-哌啶甲酸甲酯∶甲苯=1∶1.2∶65（摩爾比），反應(yīng)溫度為110 ℃，這種配比降低了生產(chǎn)時(shí)間， 提高了純度及生產(chǎn)效率， 有利于工業(yè)生產(chǎn)。

2.3? 洗滌試劑的選擇

制得的產(chǎn)物為微黃色塊狀晶體，不溶于水，且含有無(wú)機(jī)物雜質(zhì)，所以重結(jié)晶后析出的產(chǎn)物僅能用冰水通過(guò)潤(rùn)洗濾餅除去未反應(yīng)的原料。但此做法使產(chǎn)率大為降低，由于時(shí)間和原料的限制，更合理可行地后處理方法還有待進(jìn)一步研究。

3? 結(jié)構(gòu)表征

3.1? 紅外光譜（FTIR）對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征分析

從紅外譜圖（圖4）中可以看出，在1 733 cm-1左右的強(qiáng)吸收峰是酯基上的C=O的伸縮振動(dòng)的特征吸收峰，由此可以判斷出分子中有酯基的存在。在1 710 cm-1左右的吸收峰是?；械聂驶纳炜s振動(dòng)吸收峰，由此可以判斷出分子中有?；拇嬖?。1 585 、1 441 cm-1左右的吸收峰均為吡啶環(huán)上的C=C伸縮振動(dòng)峰。1 287 cm-1屬于哌啶基中的C-N伸縮振動(dòng)峰。2 962、2 842 cm-1的吸收峰分別屬于酯基上的-CH3與甲氧基上的-CH3。從紅外譜圖的分析中可以推斷出所合成的化合物基本確定為 2-[N-（4-甲氧基甲酰基）哌啶基]-3-吡啶甲酸乙酯。為了對(duì)該產(chǎn)物進(jìn)行更進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)表征，有必要進(jìn)行核磁共振氫譜的測(cè)定。

3.2核磁共振氫譜（1H-NMR）對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征分析

圖5是2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯的核磁共振氫譜，分析條件：溶劑為CDCl3，基準(zhǔn)物質(zhì)TMS。在=（1.362～1.408）×10-6的三重峰為甲酸乙酯上的乙基的三個(gè)氫的化學(xué)位移，由于其相鄰的碳原子上有兩個(gè)氫原子，自旋偶合產(chǎn)生三重峰。在=（1.79 7～2.00 8）×10-6處的峰歸屬于哌啶環(huán)上的兩個(gè)亞甲基上的四個(gè)氫。在=（2.485～2.586）×10-6的峰歸屬于哌啶環(huán)與羰基碳相連的碳上的氫。在=（2.967～3.058）×10-6與的=（3.803～3.486）×10-6兩個(gè)三重峰歸屬于哌啶環(huán)上與N原子相連的兩個(gè)亞甲基上的氫。在=3.700×10-6的單重峰歸屬于甲氧基上的三個(gè)氫。在= （4.318～4.390）×10-6的四重峰歸屬于甲酸乙酯上的亞甲基上的兩個(gè)氫。在=（6.711～6.753）×10-6、=（7.954～7.980）×10-6以及=（8.253～8.269）×10-6的峰歸屬于吡啶環(huán)上的三個(gè)氫。根據(jù)以上分析可以得知，質(zhì)子H的位移均處于理論位移的范圍之內(nèi)， 峰的裂分也基本符合相應(yīng)的理論值，H原子的數(shù)目與目標(biāo)產(chǎn)物相一致。再結(jié)合紅外譜圖可以得出實(shí)驗(yàn)所合成出的產(chǎn)物就是目標(biāo)產(chǎn)物2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯。

4? 結(jié) 論

（1）以2-氯煙酸和SOCl2為起始原料，經(jīng)過(guò)酰氯化反應(yīng)得到2-氯煙酰氯，配料比1∶22.3，反應(yīng)溫度80 ℃，再和乙醇反應(yīng)得到中間體2-氯煙酸乙酯，收率達(dá)到90%以上，通過(guò)柱層析對(duì)合成產(chǎn)物進(jìn)行純化，經(jīng)過(guò)表征，結(jié)構(gòu)正確。

（2）2-氯煙酸乙酯與4-哌啶甲酸甲酯反應(yīng)，配料比為1∶1.2，反應(yīng)溫度110 ℃，合成2-[N-（4-甲氧基甲?；┻哙せ鵠-3-吡啶甲酸乙酯，產(chǎn)物收率達(dá)到73.03%。利用重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)對(duì)最終產(chǎn)物進(jìn)行提純，經(jīng)過(guò)1H-NMR與FTIR對(duì)其進(jìn)行表征分析，結(jié)構(gòu)正確。

（3）從整個(gè)實(shí)驗(yàn)指中可以看出，這種合成方法在實(shí)際應(yīng)用和技術(shù)上都有很大的可行性，原材料簡(jiǎn)單易得，副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件溫和，操作方法簡(jiǎn)便，具有良好的發(fā)展前景。

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