李晨陽 馬圓 吳文瀚 倪潔 陳定奔

摘? ? ? 要：經(jīng)還原、縮合兩步反應以4-甲基-2-硝基苯胺為初始原料，在50 ℃條件下與Raney Ni（活性Ni）反應得到咖啡色粉末狀對甲基鄰苯二胺固體。然后將對甲基鄰苯二胺在回流狀態(tài)下與乙醇酸反應得到墨綠色溶液，經(jīng)處理后得到的灰白色固體脫色并且干燥后得到白色粉末狀的6-甲基-2-（α-羥烷基）-1H-苯并咪唑。以及對甲基鄰苯二胺在回流狀態(tài)下與檸檬酸反應得到草綠色黏稠液體，經(jīng)處理后得到的綠色泥狀固體重結(jié)晶后得到黃色粉末狀的1， 2， 3-三（5-甲基-1H-苯并咪唑-2-）-2-丙醇等4種2-（α-羥烷基）-苯并咪唑衍生物。其中有三種為新化合物。所有化合物均經(jīng)熔點、IR、1HNMR或13CNMR結(jié)構(gòu)確認。

關(guān)? 鍵? 詞：4-甲基-2-硝基苯胺2-（α-羥烷基）-苯并咪唑衍生物;合成;結(jié)構(gòu)表征

中圖分類號：TQ 251? ? ? ?文獻標識碼： A? ? ? ?文章編號： 1671-0460（2019）10-2313-04

Abstract： Brown powdery p-methyl-phenylenediamine solid was prepared from 4-methyl-2-nitroaniline and Raney Ni at 50 ° C via the reduction and condensation two-step reactions. Then， p-methylphenylene diamine reacted with glycolic acid under reflux to obtain a dark green solution， and 6-methyl-2-（α-hydroxyalkyl）-1H-benzimidazole white powder was obtained via the decolorization and drying. And p-methylphenylenediamine reacted with the citric acid under reflux to obtain a grassy green viscous liquid， and four kinds of 2-（α-hydroxyalkyl）-benzidine derivatives， for example 1，2，3-tris （5-methyl-1H-benzimidazole-2 -）-2-propanol，were obtained via the recrystallization. The other three derivatives were new compounds.All compounds were confirmed by melting point， 1HNMR or 13CNMR.

Key words： 4-methyl-2-nitroaniline-2-（α-hydroxyalkyl）-benzimidazole derivatives;Synthesis; Structure characterization

苯并咪唑類化合物是一種含有兩個N原子的雜環(huán)類化合物，這種結(jié)構(gòu)較為特殊，它可以與生物體內(nèi)的酶與受體等形成氫鍵，還能與金屬離子發(fā)生配位和疏水-疏水和Π-Π相互作用等。[1]因此苯并咪唑及其衍生物在醫(yī)藥和農(nóng)藥產(chǎn)品領(lǐng)域是一類重要的活性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，它具有良好的生物活性，可作為DNA拓撲異構(gòu)酶的抑制劑、HIV逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑等[2]。苯并咪唑環(huán)核具有較大的平面結(jié)構(gòu)和共扼體系，這種特殊的分子結(jié)構(gòu)讓苯并咪唑衍生物能具有比較好的光電性能[3，4]，與此同時， 這一類化合物還具有消炎抗菌[5]、抗病毒[6]、抗糖尿病[7]、抗線蟲[8]、抗寄生蟲[9]和抗癌[10]等的作用，在醫(yī)藥、農(nóng)藥和日用化工等領(lǐng)域的應用近年來受到廣泛重視。

另外苯并咪唑類化合物可有效抑制鹽酸對碳鋼的腐蝕性[11，12]，是良好的緩蝕劑[13]。苯并咪唑類化合物用于酸洗緩蝕劑最早出現(xiàn)的時間是20世紀80年代[14]，因為苯并咪唑及其衍生物的毒性比較低[15]，所以苯并咪唑及其衍生物在酸洗緩蝕劑方面的應用具有廣泛的應用前景。有資料表明，碳鋼在5%（質(zhì)量分數(shù)）的鹽酸中由于苯并咪唑類化合物的加入使得反應具有明顯緩蝕效果[16]，而且在室溫下，2-對氯芐基苯并咪唑以及2-丙基苯并咪唑的緩蝕率比較高;50 ℃時2-己基苯并咪唑、2-戊基苯并咪唑、2-對氯芐基苯并咪唑的緩蝕率相較于其他衍生物較高，其中2-對氯芐基苯并咪唑在室溫以及50 ℃時的緩蝕率都在97%以上。[17]另外，有資料表明，苯并咪唑的烷基化合物在HCl溶液中對Cu的緩蝕效能較好，并且碳鏈較長的2-十一烷基苯并咪唑的緩蝕效能比2-己基苯并咪唑的緩蝕效能好。研究發(fā)現(xiàn)，苯并咪唑類化合物也能被用作潤滑油抗腐蝕性方面的添加劑[18]。

由于苯并咪唑類化合物具有良好的化學性能而且用途比較廣泛，所以有關(guān)方面對于苯并咪唑類化合物的合成及應用方面的研究從未間斷，至今方興未艾。

研究表明苯并咪唑有2-取代基時，可提高其生理活性[19]。在這類化合物中，2-（α-羥芐基）-苯并咪唑與2-（α-羥烷基）-苯并咪唑有比較廣泛的生理作用，如強身健體、止痛消炎和抗過敏、用于呼吸道幫助、可作為鎮(zhèn)痙攣藥物等等[20]。經(jīng)過結(jié)構(gòu)分析我們可以得到：2-（α-羥烷基）-苯并咪唑及其衍生物的3位上的氮原子有—對非共用電子對，能和過渡金屬絡合;而且有些化合物的2位取代基上具有手性碳原子，所以這上面連接的羥基能與吸電子化合物反應，而且可能有較高的反應活性[19]。

在文獻中，對2-（α-羥烷基）-苯并咪唑類化合物的報道較少，尤其是6-甲基取代的上述化合物未見文獻報道，為此，本文設(shè)計合成了4種2-（α-羥烷基）-苯并咪唑類化合物，以4-甲基-2-硝基苯胺為初始原料，經(jīng)過還原、縮合兩步反應合成，其中第一步反應采用水合肼/Raney Ni作還原劑，操作簡便，產(chǎn)率較高;第二步縮合反應采用苯并咪唑類衍生物通常合成方法[20，21]，即還原產(chǎn)物對甲基鄰苯二胺與不同有機酸在無機酸如磷酸[22]催化下，加熱縮合制得目標產(chǎn)物。

1? 實驗部分

1.1? 實驗儀器及試劑

儀器：IR（日本島津，F(xiàn)TIR-8400）;NMR（美國，Varian mercury Vx-200）;數(shù)字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司，WRS-1B），熔點未校正。

藥品和試劑：4-甲基-2-硝基苯胺（A.R.）;乙醇酸（A.R.）;乳酸（A.R.）;苯羥乙酸（A.R.）;檸檬酸（A.R.）;水合肼（85%）;Raney Ni;磷酸（A.R.）;HCl（C.P.）;無水乙醇（A.R.）;三氯甲烷（A.R.）;氫氧化鈉（A.R.）。

1.2? 實驗路線

實驗路線為式（1）-（5）。

1.3? 實驗方法

1.3.1? 對甲基鄰苯二胺（1）的合成

在250 mL三口燒瓶中，加入10 mL無水乙醇，4-甲基-2-硝基苯胺10.0 g（0.657mol），經(jīng)過攪拌使其溶解在溶劑中，然后加入0.5 g Raney Ni（活性Ni），水浴條件下升溫到50 ℃，緩緩加入85%水合肼15 mL，保持微沸，2 h后反應結(jié)束，趁熱減壓過濾，經(jīng)過濃縮，干燥得咖啡色粉末狀固體6.7 g，產(chǎn)率84%，m.p.88～89 ℃（與文獻值[23]吻合）。

1.3.2? 目標化合物的合成

（a）6-甲基-2-（α-羥甲基）-1H-苯并咪唑（2）的合成

在250 mL三口燒瓶中，依次加入80 mL鹽酸溶液（1∶1），23 g（0.302 mol）乙醇酸，25 g（0.181 mol）對甲基鄰苯二胺，少許沸石，加熱回流3.5 h，反應液由棕紅色變?yōu)槟G色。將其冷卻，轉(zhuǎn)移入燒杯，采用質(zhì)量分數(shù)為20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH使其得到pH為8～9，瓶中有大量灰白色沉淀產(chǎn)生，然后冷卻，靜置，經(jīng)抽濾，少量水洗滌，得到灰色固體。將固體用600 mL乙醇—水溶液（1：2）溶解，加入0.5 g活性炭脫色，趁熱抽濾，取出濾液冷卻，析出灰白色固體，干燥得白色粉末狀固體28.0 g，產(chǎn)率88%，m.p.172.5～172.8 ℃。

（b） 6-甲基-2-（α-羥乙基）-1H-苯并咪唑（3）的合成

在250 mL 的三口燒瓶中，依次加入15 mL鹽酸（1∶1），20 mL乳酸，10 g（0.072 mol）對甲基鄰苯二胺，攪拌至全溶，反應體系為深紅色液體。加入少許沸石，升溫回流約3 h，反應液呈墨綠色。將其冷卻，轉(zhuǎn)移入燒杯，采用質(zhì)量分數(shù)為20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH使其得到pH為8～9，瓶中有大量灰白色沉淀產(chǎn)生，然后冷卻，靜置，經(jīng)抽濾，少量水洗滌，濾餅用水溶解，活性炭脫色，趁熱抽濾，濾液冷卻，得灰白色粉末狀固體7.8g，產(chǎn)率54%，m.p.160.0～160.2 ℃。

（c）6-甲基-2-（α-羥苯甲基）-1H-苯并咪唑（4）的合成

在250 mL的三口燒瓶中，依次加入6.0 g （0.043 mol）對甲基鄰苯二胺，7.6 g（0.033 mol）苯羥乙酸，40 mL的磷酸，攪拌溶解，反應體系呈深紅色液體。油浴170 ℃加熱回流約8 h，反應液呈墨綠色粘稠液體，冷卻，將反應液倒入盛有約100 mL水的燒杯中，采用質(zhì)量分數(shù)為20%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH使其得到pH為8～9，產(chǎn)生大量咖啡色絮狀沉淀，靜置，抽濾，少量水洗滌，得淺褐色泥狀固體。用乙醇-水溶液（2：1）溶解，活性炭脫色，趁熱抽濾，收集濾液，靜置冷卻，抽濾，先后用冷水和熱水進行少量多次的洗滌，干燥得灰白色粉末狀固體5.5 g，產(chǎn)率51%，m.p.150.7～151.0 ℃。

（d）1， 2， 3-三（5-甲基-1H-苯并咪唑-2-）-2-丙醇（5）的合成向250 mL三口燒瓶加入5.0 g（0.036 mol）對甲基鄰苯二胺，2.5 g（0.013 mol）檸檬酸，40 mL磷酸，電動攪拌至全溶，油浴170℃加熱回流約8 h，反應液由深紅色液體變?yōu)椴菥G色粘稠液體，冷卻，將反應液倒入盛有約100 mL水的燒杯中，滴加20% NaOH溶液調(diào)節(jié)至pH=8～9，此時產(chǎn)生大量黃綠色沉淀，靜置，抽濾，少量水洗滌，得綠色泥狀固體。用乙醇—水溶液（2：1）重結(jié)晶，干燥得檸檬黃粉末狀固體8.17 g，產(chǎn)率46%，m.p.166.5～166.8 ℃。

2? 結(jié)果與討論

2.1? 化合物的結(jié)構(gòu)分析

2.1.1? 化合物（1）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200 MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學位移δ（ppm）：6.56（3H，Ar-H），3.04（4H，N-H），2.21（3H，C-H）。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 400.3，

3 369.4，3 028.0，2 972.1，2 914.2，1 627.8，1 598.9，1 517.9，1 487.0，1 292.2，1 245.9，883.3，810.0，769.5，738.7。

2.1.2? 化合物（2）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學位移δ（ppm）：12.15（1H，N-H），7.32（3H，Ar-H），5.61（1H，O-H），4.67（2H，C-H），2.51（3H，Ar-CH3）。

紅外光譜分析IR（KBr，cm-1）：3 400.1，3 053.1，2 977.9，2 920.0，1 620.1，1 585.4，1 537.2，1 448.4，1 357.8，1 282.6，1 217.0，1 039.6，848.6，810.0，788.8，746.4。

2.1.3? 化合物（3）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200 MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學位移δ（ppm）：12.08（1H，N-H），7.22 （3H，Ar-H），5.67 （1H，O-H），4.88（1H，C-H），2.38（4H，Ar-CH3），1.49 （3H，R-CH3）。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 305.82，

2 977.9，2 898.8，1 610.2，1 580.1，1 510.1，1 448.4，1 278.7，1 039.6，866.0，854.4，756.0，603.7。

2.1.4? 化合物（4）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200MHz，DMSO-d6）分析：各質(zhì)子的化學位移δ（ppm）：12.22（1H，N-H），6.80～7.62 （8H，Ar-H），6.50（1H，-O-H），5.89（1H，C-H），2.52（3H，Ar-CH3）。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 253.7，

3 026.1，2 977.9，2 790.8，2 657.7，1 454.2，1 436.9，1 288.4，1 043.4，700.1。

2.1.5? 化合物（5）的結(jié)構(gòu)分析

1HNMR（200 MHz，CDCl3）分析：各質(zhì)子的化學位移δ（ppm）約為：8.49（3H，N-H），7.22（9H，Ar-H），3.97（4H，-O-C-CH2），2.28（9H，Ar-CH3）。

13CNMR（200MHz，CDCl3）分析：δ（ppm）分別為：153.2，146.0，133.0，131.7，128.0，127.8，120.3，119.5，118.5，118.1，110.0，69.9，34.6，17.0，12.3。

紅外光譜分析得到IR（KBr，cm-1）：3 118.7，

3 033.8，1 622.0，1 531.4，1 444.6，1 417.6，1 380.9，1 305.7，1 278.7，804.3，786.9，748.3。

3? 結(jié) 論

（1）還原反應：本文采用水合肼/活性Ni作為還原劑，操作簡單，對環(huán)境友好，且產(chǎn)率較高。在實驗中我們曾經(jīng)采用過Fe/HCl作為反應條件，但結(jié)果一直不是很理想，而且反應過程中產(chǎn)生的鐵泥較難處理，還對環(huán)境有污染。

（2）縮合反應：產(chǎn)物2、3以HCl作催化劑很容易制得，但在此條件下，產(chǎn)物4、5無法制得，需在高溫下以H3PO4[23]作催化劑才能制得。

（3）實驗條件：雖然4和5能用H3PO4作催化劑而制得，但此方法需要較高的溫度和較長的反應時間，產(chǎn)率一般，可能還可用更好的方法來合成，比如在微波條件下反應[24]。

（4）在本次實驗中，參照文獻[25]采用過乙二醇和HCl（1∶1）來合成產(chǎn)物4和5，但效果稍差，結(jié)束后出現(xiàn)油狀物，難以處理。

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