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        地瑞那韋中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺的制備

        2019-12-02 07:20:28華任茂劉可可
        浙江化工 2019年11期

        華任茂,陳 敖,劉可可

        (上藥康麗(常州)藥業(yè)有限公司,江蘇 常州 213105)

        地瑞那韋是一種新的用于艾滋病治療的非肽類抗逆轉(zhuǎn)病毒蛋白酶抑制劑,由強(qiáng)生制藥冰島分公司Tibotec 首次研發(fā)成功,通過(guò)阻斷從受感染的宿主細(xì)胞表面釋放新的、成熟的病毒粒子的形成過(guò)程,抑制病毒的蛋白酶而起作用[1]。

        地瑞那韋中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺是合成地瑞那韋的N-1 步中間體,再一步反應(yīng)可得地瑞那韋。在它的合成工藝中,采用的原料是對(duì)硝基苯磺酰氯[2],反應(yīng)結(jié)束后需要對(duì)硝基進(jìn)行還原。文獻(xiàn)[2]報(bào)道,對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯替代對(duì)硝基苯磺酰氯,反應(yīng)完后加入甲醇和濃鹽酸脫保護(hù)基,中和得到中間體產(chǎn)物,雖避免了使用貴金屬還原,但是對(duì)乙酰氨基苯磺酰氯價(jià)格要比對(duì)硝基苯磺酰氯昂貴許多,而且產(chǎn)物不夠純,產(chǎn)物主含量為93%~99%,產(chǎn)物雜質(zhì)較多,單個(gè)雜質(zhì)含量最大可達(dá)2.2229%,中間體產(chǎn)物質(zhì)量缺乏穩(wěn)定性,用其合成地瑞那韋時(shí)會(huì)帶進(jìn)較多雜質(zhì),影響地瑞那韋質(zhì)量。文獻(xiàn)[3]以1-芐基-2,3 環(huán)氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯、異丁胺、對(duì)硝基苯磺酰氯為原料合成中間體(1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(4-硝基苯磺?;?氨基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯,先用10%鈀碳還原,再用鹽酸脫保護(hù)基,得到地瑞那韋中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺,收率只有75%~85%,純度未報(bào)道[3]。以上文獻(xiàn)報(bào)道中均消耗大量的溶劑和酸,不具環(huán)境友好。參考文獻(xiàn)[4],本文開(kāi)發(fā)出合成地瑞那韋中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺的新工藝。與現(xiàn)有文獻(xiàn)及專利相比,本文合成地瑞那韋中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺采用的一鍋法氫化合成反應(yīng),副產(chǎn)物少,僅用少量的溶劑和酸(見(jiàn)表1),收率高,摩爾收率可達(dá)96%以上,純度可達(dá)99.6%以上,具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效益。

        表1 合成N-1 步中間體耗用溶劑和鹽酸表

        由表1 可以看出,本文采用的一鍋法新工藝耗用的溶劑及酸較少。

        1 合成路線

        (1)以1-芐基-2,3 環(huán)氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯為原料起點(diǎn),得到中間體(1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(4-硝基苯磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯。

        (2)中間體(1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(4-硝基苯磺?;?氨基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯經(jīng)一鍋法還原脫Boc 保護(hù)基制備得到中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺。

        2 實(shí)驗(yàn)部分

        2.1 中間體(1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(4-硝基苯磺?;?氨基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯的合成

        參考文獻(xiàn)[2]合成得到39.0 g(1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(4-硝基苯磺酰基)-氨基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯固體,純度達(dá)99%以上,摩爾收率達(dá)91%以上。

        2.2 中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺的合成

        向得到的39.0 g 中間體(1-芐基-2-羥基-3-[異丁基-(4-硝基苯磺?;?氨基]-丙基)-氨基甲酸叔丁酯中加入甲醇39.0 g、水240.0 g、濃鹽酸6.0 g、5% Pd/C 4.0 g,通氫氣,升溫至45 ℃~50℃,于45 ℃~50 ℃下保溫7~8 h。

        保溫畢,冷至室溫過(guò)濾,濾液減壓濃縮蒸出甲醇。濃縮畢,向水溶液中加入10%氫氧化鈉水溶液中和,調(diào)pH 至9~10,析出大量固體,室溫?cái)嚢? h。攪拌畢,過(guò)濾,濕濾餅加入30%異丙醇水溶液40.0 g 淋洗,濾餅于50 ℃下減壓烘干得28.1 g 中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺,純度達(dá)99.6%以上,摩爾收率達(dá)96%以上。

        3 結(jié)果與討論

        3.1 合成4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺的溶劑配比

        合成中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺時(shí),必須保證在合適濃度的甲醇水溶液下進(jìn)行一鍋法反應(yīng)。甲醇水溶液濃度過(guò)大,則保護(hù)基不易脫除;甲醇水溶液濃度過(guò)小,則原料不易溶解于稀甲醇水溶液中,氫化速度太慢。甲醇水溶液的濃度在10%~20%為宜。

        3.2 合成4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺的濃鹽酸用量

        合成中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4 苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺時(shí),加入的濃鹽酸量較多,鹽酸水溶液濃度大,則在反應(yīng)過(guò)程中副產(chǎn)物增多,導(dǎo)致產(chǎn)物雜質(zhì)增多;加入的濃鹽酸量較少,鹽酸水溶液濃度小,則保護(hù)基不易脫落,反應(yīng)速度很慢。鹽酸水溶液的濃度宜在0.5%~1.5%。

        3.3 合成4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺的反應(yīng)溫度

        合成中間體4-氨基-N-((2R,3S)-3-氨基-2-羥基-4-苯基-丁基)-N-異丁基-苯磺酰胺時(shí),反應(yīng)溫度過(guò)高,則產(chǎn)物收率下降,產(chǎn)物雜質(zhì)增多;溫度過(guò)低,反應(yīng)時(shí)間太長(zhǎng),甚至不反應(yīng)。反應(yīng)溫度宜在40 ℃~50 ℃,見(jiàn)表2。

        表2 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率及純度的影響

        4 結(jié)論

        該工藝反應(yīng)條件溫和,原料易得,特別是一鍋法脫保護(hù)基還原反應(yīng)所消耗的溶劑較少,具備環(huán)境友好性,所得中間體產(chǎn)物收率高、純度高,具備大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)的可行性,具有較好的社會(huì)經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

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