鄒薔薇,王惠婕,何欣,陳敏

急性腦梗死(acute cerebral infarction, ACI)系神經內科常見病，多發(fā)于中老年群體，是指因腦組織的局部血液循環(huán)突然出現(xiàn)障礙而導致相應部位供血、供氧不足或缺乏，可誘發(fā)不同程度的神經功能缺損癥狀，且該病病情危重，通常呈進行性加重，具極高的致殘、致死率，甚至危及生命[1]。ACI發(fā)病機制十分復雜，研究認為主要是血管粥樣硬化和血栓形成所致，與脂質代謝、炎性反應、細胞凋亡及氧化應激等均密切相關。丁苯酞是我國自主研發(fā)的一類新藥，其有效成分為消旋體1，3正丁基苯酚，可通過阻斷腦損傷進程中的多個病理環(huán)節(jié)來改善腦局部血流量，以達到改善能量代謝、減少腦超氧陰離子自由基生成、抑制炎性因子表達等功效，具有較強的神經保護作用[2]。近年來，諸多文獻證實亞低溫療法對外傷性及缺血性腦損傷具顯著保護作用[3-4]，其不僅能抑制再灌流時氧自由基的生成，亦可防止腦細胞出現(xiàn)凋亡，從而避免腦細胞進一步受損。但目前臨床中局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療ACI的研究鮮見報道，為此筆者觀察二者聯(lián)用對神經細胞凋亡、斑塊穩(wěn)定性的影響，以期為ACI的臨床治療奠定實踐基礎，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2016年2月—2018年12月沈陽市紅十字會醫(yī)院神經內科治療ACI患者104例的臨床資料，隨機數(shù)字表法分為2組，各52例。對照組男28例，女24例；年齡39～75 (57.40±13.68)歲；發(fā)病至入組時間0.7～4.8 (3.21±0.78)h；美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分9～21 (15.83±5.91)分；合并癥：高血壓32例，糖尿病20例。觀察組男30例，女22例；年齡38～75 (54.43±12.70)歲；發(fā)病至入組時間0.8～4.9 (3.17±0.82)h； NIHSS評分10～22 (15.92±5.87)分；合并癥：高血壓30例，糖尿病22例。2組臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)，具有可比性。本研究經醫(yī)院倫理委員會審批通過，患者或家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 選擇標準 (1)診斷標準：所有參與患者均符合“中國急性缺血性腦卒中診治指南(2014版)”[5]中關于ACI的診斷標準，且并經頭顱CT或MR定位病灶確診。(2)納入標準[3]：①發(fā)病至入組時間<5 h；②近6個月內無大手術或腦血管意外史者；③TOAST分型為小動脈閉塞性卒中或大動脈粥樣硬化性卒中；④入組前3個月未接受過抗凝、溶栓等藥物治療者。(3)排除標準：①合并腦部腫瘤、腦血管畸形等其他中樞神經系統(tǒng)疾?。虎诰哂性l(fā)性免疫缺陷疾病者，或休克、惡性心律失常者；③合并血液系統(tǒng)疾病或心、肝、腎等嚴重器質性疾??；④伴有凝血功能障礙或有出血傾向者；⑤治療期間接受其他方案治療者。

1.3 治療方法 入組后2組均予控制血壓、營養(yǎng)支持、改善循環(huán)等常規(guī)治療，同時予拜阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產)口服，起始劑量 300 mg/d，隨后口服100 mg/d；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司生產)，20 mg/d，1次/d。在此基礎上，觀察組予局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療，具體如下：(1)采用HGT-200亞低溫治療儀(珠海和佳醫(yī)療設備股份有限公司生產)，頭部予以降溫帽包裹，水溫控制在6～12 ℃，使腦部溫度維持在33～34 ℃。治療過程中密切檢測生命體征及電解質情況，待顱內壓降至正常并維持24 h后開始復溫，每4～6 h復溫1℃。(2)丁苯酞注射液(石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司生產) 25 ml加入0.9%NaCl注射液250 ml中靜脈滴注，2次/d。2組治療時間均為14 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 臨床療效評估： 根據(jù)治療后NIHSS評分的改善率進行療效評估，改善率=(治療前評分-治療后評分)/治療前評分×100%。以評分減少≥90%為治愈；評分減少45%～89%為顯效；評分減少19%～44%為有效；評分減少18%或增加19%以內為無效。以(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%計算臨床總有效率。

1.4.2 ADL及NIHSS評分： 采用日常生活活動(ADL)評分測評生活質量，主要包括基本或軀體的日常生活活動能力和工具性日常生活活動能力，分值范圍在0～100分，得分越高表明生活質量越高；采用NIHSS評分測評患者的神經缺損情況，分值范圍在0～42分，分值越高則說明神經受損越嚴重。

1.4.3 IMT及斑塊面積檢測： 應用頸動脈彩色超聲儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司生產)檢測頸動脈內膜中層厚度(IMT)及頸動脈斑塊面積。

1.4.4 血清細胞因子檢測： 分別于治療前后晨起抽取患者空腹外周靜脈血5 ml，低速離心后留取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法進行測定。(1)斑塊穩(wěn)定性指標，血清基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(Lox-1)、組織蛋白酶K(Cat K)；(2)凋亡相關分子，細胞淋巴瘤-2蛋白(Bcl-2)、可溶性凋亡相關因子(sFas)、可溶性凋亡相關因子配體(sFasL)等含量。

1.4.5 記錄不良反應： 治療期間，記錄患者因藥物、亞低溫療法所引起的不良反應。

2 結 果

2.1 2組臨床療效比較 治療14 d后，觀察組總有效率為92.31%，高于對照組的76.92%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

2.2 2組NHISS、ADL評分比較 治療前2組NHISS、ADL評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療14 d后2組ADL評分均上升、NHISS評分均降低，且觀察組較對照組變化幅度更明顯(P<0.01)，見表2。

表2 2組患者NHISS、ADL評分比較分)

2.3 2組IMT、頸動脈斑塊面積比較 治療前2組IMT、頸動脈斑塊面積比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后14 d后2組IMT、頸動脈斑塊面積均降低，且觀察組較對照組降低更明顯(P<0.01)，見表3。

表3 2組患者IMT、頸動脈斑塊面積比較

2.4 2組斑塊穩(wěn)定性指標比較 治療前2組MMP-2、Lox-1、Cat K比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療14 d后2組MMP-2、Lox-1、Cat K均呈下降趨勢，且觀察組較對照組降低更明顯 (P<0.01)，見表4。

2.5 2組凋亡相關分子比較 治療前2組Bcl-2、sFas、sFasL比較差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05)；治療14 d后2組sFas、sFasL均降低、Bcl-2均增高，且觀察組變化幅度較對照組更明顯 (P<0.01)，見表5。

表1 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表4 2組患者斑塊穩(wěn)定性指標比較

表5 2組患者凋亡相關分子比較

2.6 2組不良反應發(fā)生情況比較 治療期間2組均無病死與脫失病例，且未見過敏、肝腎功能損害等明顯不良反應。其中觀察組出現(xiàn)輕微寒顫4例(7.69%)，予以對癥處理后癥狀消失。2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

ACI是由于供應腦部血液的動脈粥樣硬化、血栓或栓子堵塞，使得其血流突然大幅減少或被阻斷，導致相應支配區(qū)域的腦組織軟化及壞死，臨床多表現(xiàn)為急性頭痛、眩暈，并出現(xiàn)吞咽困難、言語不清等情況，嚴重者在短時間內即陷入昏迷。由此可見，動脈粥樣硬化是發(fā)生急性腦血管病的主要誘因，故而逆轉硬化斑塊、改善血管通暢是治療ACI的關鍵[6-7]?；诖?，本研究通過亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療ACI，結果顯示，患者腦損傷程度有所減輕，神經功能及生活質量改善，且動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性增強，療效肯定，這與胡曉等[8]研究結果相似。分析原因[9-10]：丁苯酞能夠通過維護內皮平衡、調節(jié)脂質代謝、抑制氧化應激反應、改善血管壁周圍炎性狀態(tài)等多種機制保護動脈內膜，延緩動脈粥樣硬化的進展。亞低溫擁有抑制體內炎性反應、阻滯氧自由基釋放、保護血腦屏障、改善腦組織內環(huán)境等諸多功效，可在一定程度上抑制血栓形成及動脈粥樣硬化斑塊破裂。兩者作用機制是多靶點的，且可能發(fā)揮協(xié)同、增敏作用，增強神經保護及穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊的效果，進而達到治療目的[11]。

Cat K是另一類蛋白酶分子，主要存在于纖維帽的平滑肌細胞、巨噬細胞中，其不僅可降解斑塊纖維帽中的多種成分并降低斑塊穩(wěn)定性，亦能夠造成頸動脈內膜中層增厚、粥樣斑塊形成，形成惡性循環(huán)[12]。MMP-2是基質金屬蛋白酶家族的重要成員，該物質以酶原的形式從胞內分泌到胞外，經一系列蛋白酶級聯(lián)反應而激活，可特異性地降解斑塊中纖維骨架膠原，故其濃度與動脈內徑的狹窄程度呈正相關[13]。Lox-1為近年來新發(fā)現(xiàn)的血小板激活劑，可與粥樣斑塊局部泡沫細胞內富含的Ox-LDL相結合，加速斑塊形成并增加其不穩(wěn)定性，致使腦血管事件發(fā)生，加重病情[14]。本研究比較2組血清中斑塊穩(wěn)定性指標含量的差異，發(fā)現(xiàn)局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療可有效增強粥樣斑塊穩(wěn)定性，這是其阻止患者病情進展的直觀證據(jù)。神經細胞凋亡時胞內大量分泌凋亡分子，并透過包膜進入循環(huán)血，故量化其表達量可以直觀評估腦損傷嚴重程度、預估臨床結局[15-16]。Bcl-2、sFas、sFasL均為最典型的凋亡分子，其中Fas系統(tǒng)是細胞凋亡調控信號途徑的重要組成成分，F(xiàn)as/FasL途徑的激活可直接加速腦組織缺血、神經細胞凋亡，有利于疾病轉歸[17]。作為一種抗凋亡分子，Bcl-2的表達量與靶細胞存活及其對細胞毒素的抵抗性密切相關[18]。本結果表明局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療可抑制神經細胞凋亡、增強神經細胞的抗毒素能力，考慮原因可能為丁苯酞可通過抑制谷氨酸的釋放并提高抗氧化酶的活性，來抑制細胞凋亡，同時亞低溫亦能夠促進神經元泛素合成及恢復細胞間信號傳導，以改善細胞能量代謝，從而抑制神經元凋亡與壞死，兩者可通過不同作用機制增強其抑制神經細胞凋亡能力。此外，本研究亦對104例ACI患者進行了治療安全性分析，發(fā)現(xiàn)2組治療期間均未出現(xiàn)嚴重不良反應，且在不排除阿托伐他汀鈣、拜阿司匹林產生不良反應的情況下，觀察組僅出現(xiàn)4例輕微寒顫，且經對癥處理后癥狀消失，這一結果也與徐敉等[19]的研究結果相一致。

綜上所述，局部亞低溫聯(lián)合丁苯酞治療ACI療效確切，可有效穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，并在一定程度上抑制神經細胞凋亡，有利于患者神經功能恢復及預后質量的優(yōu)化。但由于本研究僅進行了短期觀察，對結果可信度造成一定影響，此為不足之處，有待長期、大樣本研究加以證實。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

鄒薔薇：設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；王慧婕：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核;何欣：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改;陳敏：進行統(tǒng)計學分析