李興旺，徐敏，沙夢(mèng)玲，田甜，王岑竹，張薇，丁莉，唐金海

近年來，乳腺癌發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅廣大女性的身心健康。據(jù)2019年美國癌癥協(xié)會(huì)的最新報(bào)道稱，乳腺癌在女性惡性腫瘤中發(fā)病率仍為最高[1]，約占30%。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療能明顯改善患者預(yù)后[2]。目前，在乳腺腫瘤的臨床檢查中，最常用的是超聲檢查[3-4]，大量研究表明乳腺癌超聲指標(biāo)與浸潤性乳腺癌存在一定關(guān)聯(lián)，但意見尚不完全統(tǒng)一[5-7]，對(duì)毛刺征、鈣化爭議較大。本研究對(duì)收治的288例浸潤性導(dǎo)管癌(IDC)患者進(jìn)行回顧性分析，探討乳腺癌超聲指標(biāo)與病理分子亞型、組織學(xué)分級(jí)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，為臨床早期評(píng)估、診斷及治療方案的選擇提供更全面準(zhǔn)確的影像學(xué)依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年1月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普外科(乳腺)行外科手術(shù)且病理證實(shí)為浸潤性導(dǎo)管癌的288例患者，均為女性，年齡26～84(52±5)歲，就診原因多為乳腺溢液、腫塊、疼痛。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理確診為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌；(2)術(shù)前行乳腺常規(guī)超聲檢查；(3)超聲及病理資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理診斷為非乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者，如原位癌、小葉癌等；(2)乳腺超聲檢查前已行穿刺、內(nèi)分泌或放化療；(3)術(shù)前有乳腺手術(shù)病史或合并其他惡性腫瘤病史；(4)超聲及病理資料不完整。

1.2 檢測指標(biāo)與方法

1.2.1 超聲檢查： 288例乳腺癌病例均在手術(shù)治療前采用超聲檢查其兩側(cè)乳腺，具體方法：患者取仰臥體位，使其兩側(cè)乳房、腋部暴露，然后采用意大利百勝超聲彩色多普勒診斷儀配有超聲成像軟件，按照1～12點(diǎn)多切面法掃查，探頭頻率設(shè)置在4～15 MHz，并確保無掃描盲區(qū)。重點(diǎn)觀察并記錄腫塊大小、形態(tài)、有無毛刺、后方回聲衰減情況、微小鈣化、是否平行皮膚、腫塊血流、乳腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(BI-RADS)分級(jí)等信息。乳腺超聲由工作經(jīng)驗(yàn)>15年的醫(yī)師操作，根據(jù)美國放射學(xué)會(huì)制定的超聲乳腺BI-RADS標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)腫塊進(jìn)行分級(jí)，腫塊內(nèi)血流根據(jù)Adler半定量法判定。

1.2.2 病理檢查： 手術(shù)切除后所有標(biāo)本進(jìn)行常規(guī)石蠟包埋切片及免疫組化染色，在光鏡下檢查。應(yīng)用SP法測定乳腺癌原癌基因(cerbB-2)、孕激素受體(PR)、雌激素受體(ER)表達(dá)，根據(jù)其表達(dá)水平不同分為4個(gè)不同的分子亞型(luminal A型、B型，HER2過表達(dá)型，基底細(xì)胞樣型)，并進(jìn)行乳腺癌組織病理學(xué)組織分級(jí)及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目準(zhǔn)確定量。乳腺癌病理分子亞型由病理科高年資主任醫(yī)師親自閱片，嚴(yán)格根據(jù)St.Gallen共識(shí) (2011 年版)進(jìn)行分型，組織學(xué)分級(jí)采用Nottingham Combined Histologic Grade標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)或率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)或者Fisher精確概率法檢驗(yàn)。如果分析結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步采用χ2分割法進(jìn)行各組的兩兩比較；等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 納入患者基本信息 所納入的288例IDC患者乳腺超聲均對(duì)腫塊大小、形態(tài)、鈣化、毛刺、腫塊血流及BI-RADS分級(jí)進(jìn)行了描述，但僅有262例可獲取腫塊后方回聲信息、234例可獲取腫塊長軸是否平行于皮膚信息。288例IDC患者均可獲取病理分子亞型、組織學(xué)分級(jí)及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移資料。分子亞型中l(wèi)uminal A型51例(17.8%)，luminal B型149例(51.7%)，HER2過表達(dá)型59例(20.5%)，基底細(xì)胞樣型29例(10.0%)。組織學(xué)分級(jí)Ⅰ級(jí)10例(3.5%)，Ⅱ級(jí)121例(42.0%)，Ⅲ級(jí)157例(54.5%)；腋窩無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移193例(67.0%)，1～3枚53例(18.4%)，4～10枚28例(9.7%)，>10枚14例(4.9%)；BI-RADS分級(jí)4A級(jí)10例(3.5%)，4B級(jí)29例(10.0%)，4C級(jí)156例(54.2%)，5級(jí)93例(32.3%)。

2.2 超聲表現(xiàn)與病理分子亞型的關(guān)系 不同分子亞型的浸潤性導(dǎo)管癌在形態(tài)、鈣化、毛刺、后方回聲、腫塊血流等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而腫塊大小及是否平行皮膚等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在腫塊大小上，luminal A型、B型均與HER2過表達(dá)型差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，無論腫塊大小，均以luminal B型較為常見。在是否平行皮膚上，luminal B型與HER2過表達(dá)型有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)，無論是否平行，均以luminal B型較為常見，見表1。

2.3 超聲表現(xiàn)與組織學(xué)分級(jí)的關(guān)系 不同組織分級(jí)的浸潤性導(dǎo)管癌在形態(tài)、鈣化、毛刺、腫塊血流等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而腫塊大小、后方回聲及是否平行皮膚等差異有統(tǒng)學(xué)意義(P<0.05)。直徑≤2 cm的腫塊，以Ⅰ、Ⅱ級(jí)，反之Ⅲ級(jí)較多見較多見；后方低回聲者，以Ⅰ、Ⅱ級(jí)較多見，等回聲者Ⅲ級(jí)較多見；不平行皮膚者，以Ⅰ、Ⅱ級(jí)較多見，反之Ⅲ級(jí)較多見，見表2。

2.4 超聲表現(xiàn)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 不同淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的浸潤性導(dǎo)管癌在形態(tài)、鈣化、毛刺、是否平行皮膚、腫塊血流等差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而腫塊大小及后方回聲等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，二者均以無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較為多見。進(jìn)一步對(duì)其進(jìn)行兩兩比較，發(fā)現(xiàn)不同數(shù)目的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間在腫塊大小及后方回聲上均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表3。

2.5 BI-RADS分級(jí)與分子亞型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系 分析結(jié)果提示，不同的BI-RADS分級(jí)對(duì)不同的分子亞型、不同的組織學(xué)分級(jí)并無預(yù)測意義，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者以BI-RADS 4C級(jí)最常見；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，無論轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)，均以BI-RADS 5級(jí)最為常見，見表4。

表1 浸潤性導(dǎo)管癌超聲表現(xiàn)與分子亞型的相關(guān)性比較 (例)

表2 浸潤性導(dǎo)管癌超聲表現(xiàn)與組織分級(jí)相關(guān)性 (例)

表3 浸潤性導(dǎo)管癌超聲表現(xiàn)與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目相關(guān)性 (例)

3 討 論

乳腺癌的病理分型具有多樣性、復(fù)雜性特點(diǎn)，最為常見的分型為浸潤性導(dǎo)管癌，據(jù)研究報(bào)道其發(fā)生率占乳腺癌的73%[8-11]。對(duì)于所有的浸潤性導(dǎo)管癌，其最常見分子亞型目前暫無統(tǒng)一意見，有些學(xué)者認(rèn)為乳腺癌主要分子分型為luminal A型[12]，也有研究分析了3 846例乳腺癌患者分型，發(fā)現(xiàn)luminal B型最多見，比例為49.5%，遠(yuǎn)多于luminal A型(23.7%)[13]，國內(nèi)外部分研究觀點(diǎn)與此一致[14-15]，本研究收集的數(shù)據(jù)支持后者。無論luminal A型或luminal B型，其ER/PR受體表達(dá)為陽性，提示浸潤性導(dǎo)管癌ER/PR受體的表達(dá)率明顯高于原癌基因(cerbB-2)[16]。

本研究結(jié)果表明，乳腺癌腫塊大小及是否平行皮膚在不同分子亞型的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在直徑≤2 cm的腫瘤中，以luminal A型或luminal B型較常見，二者共同特點(diǎn)為ER/PR受體表達(dá)為陽性，提示了直徑≤2 cm的腫塊ER/PR受體表達(dá)率較高；而在直徑>2 cm者，以luminal B型或HER2過表達(dá)型較常見，二者共同特點(diǎn)為原癌基因(cerbB-2)陽性，提示直徑>2 cm的腫塊傾向表達(dá)原癌基因(cerbB-2)。原癌基因(cerbB-2)過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞分裂和生長加快，這也進(jìn)一步驗(yàn)證了腫塊較大的原因。但此發(fā)現(xiàn)與姚娟等[17]的結(jié)論不一致，認(rèn)為腫塊大小在不同分子亞型的分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但具體分布不同，認(rèn)為luminal A型是最常見的亞型，這是與本研究存在差別的主要原因。進(jìn)一步的兩兩比較中發(fā)現(xiàn)，luminal A型、B型與HER2過表達(dá)型相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。直徑≤2 cm者，luminal A型、B型均多于HER2過表達(dá)型；而>2 cm者，luminal A型少于HER2過表達(dá)型，luminalB型與此結(jié)果相悖。本研究也分析了腫塊是否平行皮膚的差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不平行于皮膚者，以luminal A型或luminal B型較常見；反之，以luminal B型或HER2過表達(dá)型較常見。目前對(duì)是否平行皮膚研究較少，也無一致的意見，仍需大量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證或探究其具體機(jī)制。

表4 浸潤性導(dǎo)管癌BI-RADS分級(jí)與分子亞型、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性比較

對(duì)于超聲指標(biāo)及組織學(xué)分級(jí)，本研究發(fā)現(xiàn)腫塊大小、后方回聲及是否平行皮膚在不同組織分級(jí)上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腫塊較小、后方低回聲(衰減)及不平行皮膚多見于組織學(xué)Ⅰ、Ⅱ級(jí)，反之多見于Ⅲ級(jí)。腫塊較大者多見于Ⅲ級(jí)，可能與腫塊級(jí)別高、分化較差、侵襲性較高有關(guān)，與國內(nèi)學(xué)者結(jié)論相同[18]。而后方回聲，國內(nèi)學(xué)者有不同的結(jié)論，有學(xué)者認(rèn)為二者無相關(guān)性[19]，但也有學(xué)者與本研究觀點(diǎn)一致，認(rèn)為二者有相關(guān)性[18]，除此之外，國外也有研究報(bào)道二者有關(guān)聯(lián)性，Rotstein[20]回顧性分析了181例Ⅲ級(jí)浸潤性乳腺癌，僅有30%病變表現(xiàn)為后方回聲衰減。腫瘤長軸是否平行于皮膚，可能與腫瘤惡性程度高伴隨乳腺導(dǎo)管生長所致有關(guān)。Ⅰ、Ⅱ級(jí)腫瘤分化高，惡性稍低，沿導(dǎo)管浸潤多呈現(xiàn)不平行于皮膚生長，而Ⅲ級(jí)分化差，侵襲性高，多不完全沿導(dǎo)管方向而呈平行于皮膚生長[21-23]。腫瘤形態(tài)多為不規(guī)則，是由腫瘤細(xì)胞沿乳腺導(dǎo)管向四周浸潤所致，而鈣化是由腫瘤壞死之后鈣鹽沉積形成，國內(nèi)外有研究與本研究結(jié)論相同。Blaichaman等[24]認(rèn)為形態(tài)、鈣化與組織分級(jí)并無顯著相關(guān)性。而對(duì)于毛刺，國內(nèi)外研究結(jié)果尚不統(tǒng)一[25-26]，可能與入選的病例數(shù)有關(guān)，仍需大樣本的臨床研究。

BI-RADS分級(jí)是美國放射學(xué)會(huì)推薦的乳腺影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)，其對(duì)乳腺的報(bào)道進(jìn)行明確的規(guī)范，一定程度上提高了診斷準(zhǔn)確率[27]。臨床上多以BI-RADS 4A、4B、4C級(jí)和5級(jí)最為多見，本研究分析了其與浸潤性導(dǎo)管癌不同分子亞型的關(guān)系，結(jié)果表明差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。在BI-RADS分級(jí)與組織學(xué)分級(jí)的相關(guān)性研究中，發(fā)現(xiàn)二者差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但研究發(fā)現(xiàn)BI-RADS分級(jí)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有顯著的相關(guān)性(P<0.05)，淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者BI-RADS 4C級(jí)最常見，而有轉(zhuǎn)移者，無論轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)，均以BI-RADS 5級(jí)最多見。相對(duì)于BI-RADS 4C級(jí)，BI-RADS 5級(jí)對(duì)乳腺腫瘤的判定具有更高的提示價(jià)值，本研究也發(fā)現(xiàn)，其更能提示淋巴結(jié)已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的可能性。

綜上所述，乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的超聲指標(biāo)與分子亞型、組織學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)性。腫塊大小及是否平行皮膚均多能預(yù)測ER/PR受體及原癌基因(cerbB-2)表達(dá)率及組織分化，后方回聲與組織學(xué)分級(jí)也存在關(guān)聯(lián)，BI-RADS 5級(jí)對(duì)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提供一定的參考價(jià)值，彩色多普勒超聲對(duì)乳腺癌患者術(shù)前無創(chuàng)評(píng)價(jià)預(yù)后具有重要意義。

利益沖突：無

作者貢獻(xiàn)聲明

李興旺：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過程，論文撰寫；徐敏、沙夢(mèng)玲、田甜：設(shè)計(jì)研究思路，分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)；王岑竹、張薇：資料搜集整理；丁莉：進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；唐金海：論文修改，論文終審