鄭媛媛 李雪芳

1.天津紅日藥業(yè)股份有限公司 天津 301700

2.天津紅日康仁堂藥業(yè)有限公司 天津 301700

1 藥品生產(chǎn)工藝變更的特點、目的和意義

藥品生產(chǎn)工藝過程的變更，是指已經(jīng)批準(zhǔn)用于上市藥品的生產(chǎn)工藝過程的變更，不論是從生產(chǎn)過程、生產(chǎn)路線，還是從生產(chǎn)方法、各項信息數(shù)據(jù)都有著不同程度的變化。這些變化不僅會影響藥品的質(zhì)量，也可能影響藥品的藥效和使用安全性。關(guān)于藥品生產(chǎn)工藝過程變化的研究是對生產(chǎn)過程中提出的變化，進(jìn)而提出的研究工作，用評估結(jié)果變化為依據(jù)，研究藥品使用的安全性的影響因素，同時對藥效和質(zhì)量可控性進(jìn)行評估，然后進(jìn)行相應(yīng)的技術(shù)研究工作，確定過程變化的可行性、科學(xué)性和合理性[1]。

藥品生產(chǎn)工藝過程變更的主要目的是：（1）通過深入研究改進(jìn)生產(chǎn)工藝過程，按著設(shè)計方案和要求生產(chǎn)出來質(zhì)量合格的藥品，從而滿足生產(chǎn)線轉(zhuǎn)移、設(shè)備變化、擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模的需要；（2）為了能達(dá)到降低生產(chǎn)成本目標(biāo)；（3）使生產(chǎn)工藝過程更簡單、更穩(wěn)定，滿足自動化和智能化生產(chǎn)的需要；（4）滿足環(huán)境保護(hù)的高要求和勞動保護(hù)的需要。在藥品生產(chǎn)工藝過程不斷變更的過程中，對每個環(huán)節(jié)和過程中的數(shù)據(jù)進(jìn)行研究分析，健全完善藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制體系，從基礎(chǔ)上提高生產(chǎn)工藝的可行度、可操作性和可控制性。

藥品上市后，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展和基礎(chǔ)研究的深入，必然會對生產(chǎn)過程的變化提出更高的要求。該過程也是提高藥品質(zhì)量和確保藥品質(zhì)量的必要途徑。

2 變更生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品劑型、規(guī)格及處方組成的影響

藥品變更管理要求對藥品進(jìn)行系統(tǒng)性、集成化管理。變更研究不僅需要研究變更過程，還需要系統(tǒng)地了解藥品生產(chǎn)工藝過程的整體特征。藥品生產(chǎn)工藝變更工作首先要確認(rèn)產(chǎn)品劑型和規(guī)格的合理性。對于一些老品種，產(chǎn)品的配方規(guī)格不符合當(dāng)前的相關(guān)技術(shù)要求和使用要求，這些變化研究項目需要重新評估合理性。例如，對于一些凍干粉針劑，相同類型的耐受性注射制劑已投放市場。在對這些品種進(jìn)行變更研究時，需要首先評估劑型的合理性。例如，某些注射的規(guī)格不常見。在改變這些規(guī)格的種類時，首先需要評估規(guī)格的必要性和合理性。在評估被認(rèn)為合理后，將繼續(xù)開展后續(xù)研究。

3 變更生產(chǎn)工藝過程中的原輔料控制

原輔料是藥品最基本的組成部分，變更研究需要了解原輔料的物理和化學(xué)特性。對于API，主要關(guān)注其溶解性、易降解性、氧化敏感性和影響藥品性質(zhì)的酸堿度變化等相關(guān)性質(zhì)。對于輔料，必須關(guān)注其功能性質(zhì)，例如特殊輔料（如抗氧化劑和增溶劑）的最低有效濃度，以及酸堿度變化對輔料性能的影響。

在變更研究中，可以考慮適當(dāng)?shù)募庸ぜ夹g(shù)，使其更加適用于變更的過程和原材料的特性。對于一些難溶的藥品，微粉化過程可用于增加溶解度。對于一些金屬離子殘留物，可以考慮靶向純化過程以去除金屬離子并減少金屬離子從藥品物質(zhì)的轉(zhuǎn)移[2]。對于一些不穩(wěn)定的原料如氨基酸，有必要考慮是否有必要在改變工藝后增加原料的投料量，并對過量投料的必要性和特定的輔料進(jìn)行篩選研究。

在變更研究中，對于輔料，有必要根據(jù)工藝變化后輔料性能的變化，建立合適的性能測試指標(biāo)和輔助材料限值，并可以考慮內(nèi)部控制標(biāo)準(zhǔn)，提高功能性能，改善輔助材料與改性工藝的匹配。如果使用一些注射油（例如大豆油）作為溶劑，則注射油可能在較高的滅菌溫度下發(fā)生變化。為了控制這種變化，必須控制注入油的不飽和度，并注重質(zhì)量控制要求，以滿足當(dāng)前的技術(shù)要求。

4 變更生產(chǎn)工藝與包裝材料/容器的影響

包裝材料（容器）是藥品質(zhì)量體系的重要部分，是藥品質(zhì)量的重要保證，也可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生負(fù)面影響；例如，塑料包裝材料可能會有一些物質(zhì)遷移到液體藥品中，造成液體污染；例如，低硼硅玻璃安瓿包裝可能導(dǎo)致碎裂并落入液體中[3]。改變生產(chǎn)過程，提高滅菌溫度或延長滅菌時間既是對藥品包裝材料的保護(hù)的挑戰(zhàn)，也可能增加負(fù)面影響。因此，變更管理過程中需要進(jìn)行評估和研究。

5 變更滅菌工藝的工藝研究

滅菌工藝變更管理中滅菌過程的分析研究是一項系統(tǒng)性的工作。首先，設(shè)計科學(xué)合理的滅菌過程，對滅菌過程進(jìn)行篩選，最后驗證整個過程的合理性。設(shè)計滅菌過程要考慮多種因素，一方面考慮有效控制微生物，另一方面還要避免原料和藥品性質(zhì)的變化，以免影響藥品有效性和安全性。嚴(yán)格的滅菌條件對微生物具有非常強的殺傷力，但是可能會影響藥品的質(zhì)量和藥效。所以，選擇合理的滅菌過程，試驗人員要對藥品的質(zhì)量藥效和穩(wěn)定性、無菌保證水平等平衡考慮。研究人員應(yīng)根據(jù)藥品處方、原料、輔料、藥品包裝材料等因素，控制滅菌的溫度和滅菌持續(xù)時間。例如，氨基酸藥品，不能盲目的嚴(yán)格控制滅菌條件，要選擇一個適合于氨基酸的滅菌環(huán)境和滅菌條件。提高原料和生產(chǎn)工藝的質(zhì)量控制，提高無菌保證水平，達(dá)到無菌條件。根據(jù)變更的目的和品種的特征，選擇幾種合適的滅菌條件。通過相關(guān)指標(biāo)的反饋，以實際研究結(jié)果證實滅菌過程選擇的合理性。一些研究人員忽略了藥品的物理和化學(xué)特性，沒有研究相同的滅菌條件適用于具有不同物理和化學(xué)性質(zhì)的許多產(chǎn)品，這種變更管理方法存在很大風(fēng)險。

在確定最佳滅菌條件后，研究人員應(yīng)注意藥品生產(chǎn)過程的過程分析，并結(jié)合過程變化的具體情況，評估關(guān)鍵步驟和過程參數(shù)的合理性，重點關(guān)注生產(chǎn)規(guī)模和主要生產(chǎn)設(shè)備改變前后設(shè)備的關(guān)鍵性能參數(shù)、生產(chǎn)環(huán)境等是否發(fā)生了變化[4]。如果變化涉及處方的變化，例如抗氧化劑量的變化，或者過程步驟的變化，例如增加氮的過程，那么變化中涉及的關(guān)鍵過程步驟和參數(shù)應(yīng)該進(jìn)行研究和驗證。如果變化僅涉及滅菌條件的變化，并且處方，處理步驟等沒有改變，則僅需要驗證滅菌/除菌無菌過程。

6 變更生產(chǎn)工藝過程中的質(zhì)量控制

在研究過程中，藥品的質(zhì)量控制水平是首當(dāng)其沖要評估的因素，通過評估結(jié)果判定能不能符合現(xiàn)下的技術(shù)質(zhì)量要求。例如，特殊輔料的含量進(jìn)行了控制，在接下來的工作中還要考慮藥品工藝變化后是否會產(chǎn)生新的雜質(zhì)，是否需要相應(yīng)地控制雜質(zhì)的含量。然后，針對藥品的質(zhì)量關(guān)鍵性質(zhì)進(jìn)行對比分析，從分析結(jié)果中判定質(zhì)量是否滿足相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。重新匹配質(zhì)量控制水平是工藝過程變更后必須進(jìn)行的環(huán)節(jié)。如果改變了滅菌條件，提高了滅菌溫度，藥品中出現(xiàn)了新的未知雜質(zhì)，則必須研究未知雜質(zhì)并增加新雜質(zhì)的限制控制。不可簡單地遵循原始質(zhì)量控制條件。藥品的穩(wěn)定性研究是質(zhì)量研究的重點。藥品質(zhì)量穩(wěn)定性研究有兩個重要的方面：一是檢查改變后藥品質(zhì)量的變化趨勢；另一種是比較變化前后樣品的穩(wěn)定性。

穩(wěn)定性研究應(yīng)遵循穩(wěn)定性研究指南的要求，并選擇適當(dāng)?shù)恼{(diào)查指標(biāo)。另外，穩(wěn)定性研究應(yīng)注意試驗方案設(shè)計的合理性。對于使用半透性包裝材料的藥品，穩(wěn)定性研究需要特殊的溫度和濕度條件。對于穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，需要進(jìn)行趨勢分析[5]。如果有特殊測試數(shù)據(jù)更改，則分析原因。如果在調(diào)查過程中發(fā)現(xiàn)大于鑒定限度的雜質(zhì)，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究指南進(jìn)行相應(yīng)的研究和分析，以評估與生產(chǎn)工藝變更的相關(guān)性。在穩(wěn)定性測試中，有必要將樣品放在滅菌器的最冷點和最熱點進(jìn)行測試。

7 結(jié)語

總的來說，中國的制藥技術(shù)目前正處于快速發(fā)展和持續(xù)改進(jìn)的階段。長期以來，大多數(shù)藥品都面臨著生產(chǎn)工藝變更的需要。有關(guān)部門和企業(yè)要正視中國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展進(jìn)程及該過程面臨的困難和挑戰(zhàn)，使藥品監(jiān)督與技術(shù)進(jìn)步的關(guān)系合理化；采取措施積極鼓勵企業(yè)使用新配件，新工藝，新設(shè)備，提高中國藥品生產(chǎn)水平，真正讓患者從現(xiàn)代制藥技術(shù)的發(fā)展中受益。