阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是癡呆中最常見的類型，主要臨床表現(xiàn)為記憶力下降伴有認(rèn)知功能的受損，其發(fā)病率隨著年齡的增長而增高。目前在臨床上治療AD主要以藥物(多奈哌齊、美金剛等)治療為主，以期望達(dá)到延緩病情發(fā)展的目的，但是藥物研發(fā)進(jìn)展十分緩慢。有研究表明非藥物干預(yù)可以改善認(rèn)知功能[1]，我們的早期動(dòng)物研究也證實(shí)了該結(jié)論[2]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，運(yùn)動(dòng)可以減少AD模型小鼠Aβ沉積[3]。在認(rèn)知障礙的研究領(lǐng)域中，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor, BDNF)和胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知過程密切相關(guān)[4-8]。

目前運(yùn)動(dòng)干預(yù)對早期AD病人認(rèn)知功能和日常生活能力的影響，以及這些能力的改變是否與外周循環(huán)的神經(jīng)營養(yǎng)因子的變化有關(guān)等問題均存在爭議。本研究目的是通過給予早期AD病人可承受的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，探索運(yùn)動(dòng)鍛煉對早期AD病人認(rèn)知能力及日常生活能力的影響，并觀察運(yùn)動(dòng)鍛煉對外周循環(huán)中的BDNF和IGF-1是否存在影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2016年6月至2017年12月南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院記憶障礙門診及病房就診的早期AD病人總共30例病人，隨機(jī)分為運(yùn)動(dòng)干預(yù)組16例，對照組14例。受教育程度均在初中及以上。AD診斷標(biāo)準(zhǔn)采用美國神經(jīng)病學(xué)協(xié)會、語言障礙和卒中-老年癡呆和相關(guān)疾病協(xié)會(NINCDS-ADRDA)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。早期AD病人的入組標(biāo)準(zhǔn)為簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)總分≤23分，臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating，CDR)分級為1。病人一般資料詳見表1。所有病人自愿參加該項(xiàng)研究，并簽署知情同意書。本研究已獲得南京醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉方法 運(yùn)動(dòng)干預(yù)組給予每周至少3～4次，為期1年的運(yùn)動(dòng)干預(yù)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)方式為病人單獨(dú)或在陪護(hù)人員的照看下，每次進(jìn)行30 min的慢走、10 min的肢體伸張靈活性訓(xùn)練以及10 min的平衡訓(xùn)練；對照組進(jìn)行每周至少3～4次，為期1年，每次5～10 min肢體伸張靈活性訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)干預(yù)。每周均有專人負(fù)責(zé)隨訪，記錄病人運(yùn)動(dòng)鍛煉的情況。剔除不配合運(yùn)動(dòng)干預(yù)或隨訪不能配合完成者，最后運(yùn)動(dòng)干預(yù)組8例病人，對照組10例病人。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 一般資料：包括性別、年齡、受教育程度、吸煙史、飲酒史、文化程度、既往疾病(高血壓、糖尿病、冠心病等)、家族史等。

1.3.2 神經(jīng)心理學(xué)量表評分：對參與評估AD病人認(rèn)知的醫(yī)師進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)，采用統(tǒng)一評分標(biāo)準(zhǔn)。采用向被測試者直接進(jìn)行問卷量表評分，盡量避免可能的干擾因素，保持室內(nèi)安靜。本研究采用的神經(jīng)心理學(xué)量表包括：MMSE、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、日常生活能力(ADL)評估量表、CDR、阿爾茨海默病評價(jià)量表-認(rèn)知分表(ADAS-cog)。

1.3.3 血清BDNF及IGF-1水平：干預(yù)前及干預(yù)1年后，抽取所有病人靜脈血液5 mL，4 ℃ 3 500 r/min 離心15 min，然后取上清液放入EP管中，于-80℃凍存?zhèn)溆?。BDNF和IGF-1的ELISA試劑盒均購自美國R&D公司，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 運(yùn)動(dòng)干預(yù)組、對照組的性別組成、年齡、受教育程度以及伴發(fā)疾病差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組間一般資料的比較

2.2 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前后2組認(rèn)知功能比較 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前，2組MMSE、MoCA、ADAS-Cog及CDR分級差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與運(yùn)動(dòng)干預(yù)前相比，運(yùn)動(dòng)干預(yù)組干預(yù)后各個(gè)量表評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對照組MMSE、MoCA、ADAS-Cog評分顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；干預(yù)后，運(yùn)動(dòng)干預(yù)組與對照組MMSE、MoCA、ADAS-Cog評分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)后2組日常生活能力比較 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前，2組ADL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，運(yùn)動(dòng)干預(yù)后2組ADL評分與干預(yù)前相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；運(yùn)動(dòng)干預(yù)后2組間ADL評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 運(yùn)動(dòng)鍛煉對2組認(rèn)知功能及日常生活能力的影響分)

2.4 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2組BDNF、IGF-1的影響 運(yùn)動(dòng)干預(yù)前，2組血清BDNF和IGF-1水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；運(yùn)動(dòng)干預(yù)后，運(yùn)動(dòng)干預(yù)組BDNF水平明顯高于對照組，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而IGF-1水平2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 運(yùn)動(dòng)干預(yù)對2組BDNF、IGF-1水平的影響

3 討論

本研究初步觀察到運(yùn)動(dòng)鍛煉可以有效延緩早期AD病人認(rèn)知功能的進(jìn)一步惡化，與既往研究結(jié)果[9-14]一致。目前對于運(yùn)動(dòng)鍛煉是否可以改善臨床AD病人的ADL還有爭議。Forbes等[15]未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)鍛煉能顯著改善癡呆病人的ADL。并且有兩項(xiàng)臨床薈萃研究也沒有得出運(yùn)動(dòng)鍛煉對ADL有積極影響的結(jié)論[16-17]。我們研究結(jié)果也表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉并不能改善早期AD病人的ADL，原因可能與早期AD病人的ADL受損不明顯有關(guān)，也可能與本研究的樣本量過小有關(guān)。而Rao等[18]的研究結(jié)果提示運(yùn)動(dòng)鍛煉(有氧運(yùn)動(dòng)加力量鍛煉)可以改善AD病人的ADL，并且認(rèn)為ADL的改善與運(yùn)動(dòng)鍛煉干預(yù)的時(shí)間長短關(guān)系并不密切。

BDNF是一種具有神經(jīng)營養(yǎng)作用的蛋白質(zhì)，它在神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生發(fā)展、突觸可塑性、神經(jīng)細(xì)胞的存活和修復(fù)等方面均發(fā)揮著重要作用。BDNF還與學(xué)習(xí)、記憶等認(rèn)知過程密切相關(guān)。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),運(yùn)動(dòng)鍛煉可以提高早期AD病人血清的BDNF水平。

IGF-1又被稱作生長調(diào)節(jié)素C，在大腦發(fā)育中扮演著重要的角色。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)IGF-1過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠的大腦體積明顯增大，髓鞘含量和神經(jīng)元數(shù)量也有增加[6]。循環(huán)血液中的IGF-1通過一個(gè)可飽和的運(yùn)輸系統(tǒng)透過血液腦屏障 (BBB)，從而進(jìn)入腦脊液(CSF)和腦實(shí)質(zhì)，相應(yīng)地增加其在大腦中的含量。Muller等[7]發(fā)現(xiàn)，小鼠隨著年齡的增加，腦內(nèi)IGF-1產(chǎn)生減少導(dǎo)致循環(huán)內(nèi)的IGF-1減少，而認(rèn)知的下降可能與大腦IGF-1紊亂有關(guān)。IGF-1可以使腦內(nèi)Aβ的清除增加，減少神經(jīng)元的凋亡，促進(jìn)顳葉海馬區(qū)域的神經(jīng)元再生。Maass等[8]研究表明，運(yùn)動(dòng)鍛煉可以增加老年人循環(huán)血液中的IGF-1的含量，并且可以通過激活大腦海馬部位的神經(jīng)元的發(fā)生，改善認(rèn)知以及增加海馬體積。但是本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)鍛煉對血清IGF-1基本無影響，與Maass等的研究結(jié)果有所出入，可能與本研究和Maass等的研究樣本量較小有關(guān)，希望在今后的研究中能繼續(xù)增加樣本量，從而得到更加客觀的結(jié)論。