結直腸癌是全球常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率位居全部惡性腫瘤第3位,且呈逐年上升趨勢[1]。手術切除為首選治療手段,但約20%～30%病人確診為結直腸癌時已為晚期,無手術機會,五年生存率僅5%,主要依靠化療控制腫瘤,延長生存時間。CapeOX方案為腸道腫瘤經典化療方案之一,但化療常會伴隨較多的不良反應,如胃腸道反應、骨髓抑制、肝腎功能損傷等,導致部分病人不能堅持完成化療,尤其是老年人,因為體質弱,各項身體機能下降,嚴重影響預后。華蟾素為純中藥制劑,有研究表明其抗癌譜廣,尤其對消化道腫瘤療效確切,并可減輕化療導致的骨髓抑制,同時具有止痛的功效[2]。我科將華蟾素膠囊聯(lián)合CapeOX方案治療晚期結直腸癌,獲得較好效果,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我科2013年6月至2017年3月住院治療的老年晚期結直腸癌病人86例,將其隨機分為觀察組及對照組。觀察組44例,其中男28例,女16例;年齡62～82 歲,中位年齡71歲。按NCCN指南結直腸癌臨床分期,屬于Ⅲ期病人18例,Ⅳ期26例;對照組42例,其中男27例,女15例;年齡64～78歲,中位年齡68歲。臨床分期屬于Ⅲ期19例,Ⅳ期23例。入組標準:(1)經病理學確診的晚期結直腸癌病人,CT或MRI影像上至少有1處可評價病灶;(2)KPS>70分,無化療禁忌證;(3)無顱內轉移,預計生存期大于6個月。2組病人的性別、年齡、KPS評分及臨床分期等指標差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法 觀察組采用CapeOX+華蟾素膠囊方案治療,具體為:奧沙利鉑130 mg/m2第1天,經中心靜脈導管輸入,輸液時間不少于2 h;卡培他濱1000 mg/m2,口服,2次/d,第1天至第14天;華蟾素膠囊0.75 g/次,口服, 3次/d,第1天至第14天,每3周重復1次。對照組僅用CapeOX方案化療,用法同上。2個化療周期后復查CT或MRI評價療效。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效評價:根據(jù)實體瘤客觀療效評價標準(RECIST),以CT或MRI檢測腫瘤最長徑≥10 mm為測量基線,所有病灶消失并無新病灶出現(xiàn)為完全緩解(CR);治療后腫瘤最長徑與基線比較縮小≥30%為部分緩解(PR);所有目標病灶最長徑總和縮小但未達到PR,或增大但未達到PD 的為穩(wěn)定(SD);治療后腫瘤最長徑與基線比較增大≥20%或出現(xiàn)新的病灶則為疾病進展(PD)。臨床有效(RR)=CR+PR。

1.3.2 不良反應評價:病人治療期間每周行血細胞分析,生化全套,觀察是否出現(xiàn)惡心、嘔吐等胃腸道反應,手足綜合征等不良反應。根據(jù)美國國立癌癥研究所通用毒性標準3.0 標準判斷不良反應發(fā)生率。

1.3.3 癌性疼痛緩解評價:對于存在癌性疼痛的病人,采用NRS法評估癌性疼痛程度,NRS評分0～10分,0分為無痛,1～3分為輕度疼痛,4～6分為中度疼痛,7～10分為重度疼痛。治療后由病人自行打分評估疼痛緩解情況,減少0分為無緩解,NRS減少25%以上為輕度緩解,NRS減少50%以上為中度緩解,NRS減少75%以上為明顯緩解,總緩解率=(明顯緩解+中度緩解+輕度緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 18.0統(tǒng)計學軟件進行分析,計數(shù)資料用百分(%)表示,組間比較采用χ2檢驗,以P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 近期化療療效 2個化療周期后,觀察組及對照組均無CR病例,PR病例數(shù)分別為18例和16例,SD病例數(shù)分別為20例和19例,PD病例數(shù)分別為6例和7例。2組近期療效的有效率分別為40.9%、38.1%,差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.071,P=0.790)。

2.2 不良反應 治療導致的不良反應主要包括白細胞降低,惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應,肝功能損傷及手足綜合征。在白細胞降低方面,觀察組較對照組發(fā)生率低,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.829,P=0.016)。在胃腸道反應、肝功能損傷方面,2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);在手足綜合征發(fā)生率方面,2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。

表1 2組不良反應比較(n)

注:與對照組比較,*P<0.05

2.3 癌性疼痛緩解 經治療后,觀察組癌痛緩解率顯著高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=0.936,P=0.003),見表2。

表2 2組癌性疼痛緩解率比較(n)

注:與對照組比較,*P<0.05

3 討論

結直腸癌是我國常見的惡性腫瘤,其發(fā)病較隱匿,部分病人確診為結直腸癌時已為中晚期。全身化學治療是晚期結直腸癌病人的主要治療手段之一。目前結直腸癌一線標準治療藥物包括第三代鉑類,5-氟尿嘧啶(5-FU)及其衍生物,拓撲異構酶Ⅰ抑制劑等,其治療的中位生存期在12個月左右[3],而CapeOX方案(奧沙利鉑+卡培他濱)是目前NCCN指南推薦的治療晚期結直腸癌的首選方案之一?？ㄅ嗨麨I是一種可以在體內轉變成5-FU的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物,能夠抑制細胞分裂和干擾RNA和蛋白質合成[4]。奧沙利鉑與5-FU聯(lián)合應用能產生協(xié)同細胞毒作用,其機制可能是奧沙利鉑通過產生水化衍生物作用于DNA,形成鏈內和鏈間交聯(lián),從而抑制DNA 的合成,產生細胞毒作用和抗腫瘤活性。但該方案存在相關不良反應,如白細胞減少、胃腸道反應、肝功能異常、手足綜合征等,使病人機體免疫功能下降,影響病人生活質量,部分病人很難堅持完成全部療程,尤其是老年人,基礎代謝慢,心、肝、腎及造血功能均有不同程度下降,因此減輕化療導致的肝腎及血液學毒性是保證化療能夠順利進行的關鍵因素。

華蟾素膠囊系由中華的大蟾蜍皮經過陰干加工提制而成,其主要成分包括:吲哚生物堿,如5-羥色胺、蟾蜍色胺、蟾蜍硫堇、蟾蜍特尼等;除此之外還含有少量的氨基酸、還原糖、甾體、肽類、蟾蜍毒甙元與精氨酸復合物。中醫(yī)認為,因蟾蜍性涼、味辛,且歸于肝、心、肺經,因此具化瘀潰堅、清熱解毒、利水消腫等功效[5]。研究表明,華蟾素抗腫瘤藥理機制主要在于一方面抑制腫瘤細胞核酸代謝,干擾DNA和RNA的合成,阻礙細胞有絲分裂,直接殺傷腫瘤細胞或通過對Na+/K+ATP酶、拓撲異構酶Ⅱ、PKC同功酶活性以及ERK信號通路等的影響,促進細胞凋亡;另一方面通過上調CD4+、CD4+/CD8+水平以及誘導白細胞介素-2產生從而增強機體體液免疫及細胞免疫功能;此外,華蟾素還可通過下調血管內皮生長因子(VEGF)、缺氧誘導因子-1α(HIF-α)及轉化生長因子-β1(TGF-β1)水平發(fā)揮抗腫瘤血管生成。對食管癌、胃癌、結直腸癌及肝癌等消化道腫瘤有較好療效[6-8]。除了抗腫瘤活性,華蟾素還具有一定止痛效果,其機制為:(1)通過與外周阿片受體結合,減少神經遞質釋放,從而達到止痛效果;(2)通過增強免疫力,減少炎性介質釋放從而緩解疼痛;(3)華蟾素抗腫瘤作用導致腫瘤體積縮小,減輕對周圍正常組織壓迫而間接止痛[9-10]。鞏仔鵬等[11]研究發(fā)現(xiàn)外周阿片受體阻滯劑能夠完全阻斷華蟾素對小鼠的鎮(zhèn)痛作用,表明華蟾素主要是通過外周阿片受體達到鎮(zhèn)痛效果的,而與中樞阿片受體關系不大,同時未觀察到明顯呼吸抑制、成癮、耐受等中樞不良反應。降低化療對骨髓的抑制作用,是華蟾素另一重要功效。陳軍等[12]將華蟾素與化療聯(lián)合使用治療晚期宮頸癌病人,結果發(fā)現(xiàn)其白細胞下降率顯著低于單純化療組,表明華蟾素對骨髓有保護作用,機制為通過刺激粒細胞集落、脾集落和骨髓紅系細胞集落從而促進體內白細胞、紅細胞數(shù)量增長[13]。因此,化療時聯(lián)合使用華蟾素,在抗腫瘤治療的同時,還能預防化療引起的白細胞降低,增加化療耐受性。

本研究將華蟾素聯(lián)合化療治療老年性結直腸癌,結果發(fā)現(xiàn)觀察組近期療效雖未較對照組更佳,但在減輕化療骨髓抑制及治療癌性疼痛方面,觀察組顯示出較明顯的優(yōu)勢,極大的提高了老年病人對化療的耐受性,值得臨床推薦。