袁 琳

(吉林省藥物研究院 藥物合成室，吉林 長春 130061)

來普立寧鉀，化學(xué)名為4-[3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸鉀鹽，是美國Spectrum pharmaceyticals公司研發(fā)的促神經(jīng)生長因子生長劑[1]，可用于治療輕、中度阿爾茲海默病、帕金森病和亞急性脊髓聯(lián)合變性等神經(jīng)疾病，現(xiàn)已完成Ⅲ期臨床研究[2-3]。

來普立寧鉀的合成路線主要如下(如圖1)：(1)腺嘌呤由丙烯酸乙酯進行烷基化后經(jīng)重氮化、酯基水解、用三氟乙酸對硝基苯酯活化，與對氨基苯甲酸乙酯進行親核取代，最后水解成鹽得最終產(chǎn)品。此法路線長、成本較高，總收率僅6.6%[1]。其中4-[3-(1,6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸乙酯的合成是關(guān)鍵，起著決定性的作用，而且是此反應(yīng)的重要中間體。本文省去兩步反應(yīng)，直接用乙腈、氯化亞砜實現(xiàn)一步反應(yīng)，且反應(yīng)時間短，收率高，雜質(zhì)少，利于后處理。

圖1 來普立寧鉀的合成路線

1 實驗部分

3-(1,6-二氫-6-氧代-9H-嘌呤-9-基)丙酸(A)(2.68 g，12.85 mmol)加入150 mL乙腈，再依次加入4-氨基苯甲酸乙酯(4.67 g，28.27 mmol)，氯化亞砜(6 mL，82.24 mmol)。室溫下攪拌16 h。反應(yīng)完畢，把混合溶液放入冰水浴中，加入氫氧化鈉溶液，調(diào)pH值為10，此時溶液出現(xiàn)白色沉淀，抽濾，干燥，得白色固體3.5 g(9.85 mmol，77%)。1H NMR(DMSO-d6): 12.27(1H，s，H-1)，10.34(1H，s,-CONH-)，8.03(2H，s，H-2 and H-8)，7.90(2 H，d，J9.2，Ar)，7.68(2 H，d，J9.2，Ar)，4.45(2 H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，4.28(2 H，q，J7.0，-OEt)，2.99(2H，t，J6.8，-NCH2CH2CO-)，1.31(3 H，t，J7.2，-OEt)；HRMS(ESI) Calcd for C17H17N15NaO4[M+Na]+：378.1173。Found 378.1171。 Mp 273.1～276.0℃。

2 討論

此方法一步合成4-[3-(1,6-二氫-6-氧代嘌呤-9-基)丙酰胺基]苯甲酸乙酯，收率高、時間短、雜質(zhì)少，為來普立寧鉀的合成簡化了合成路線，取得了良好的收益。