荊劍，張靖

0 引言

近年來，隨著肺癌篩查項(xiàng)目的開展以及常規(guī)體檢人數(shù)的增加，肺小結(jié)節(jié)檢出率顯著升高。肺結(jié)節(jié)活檢在早期肺癌篩查中扮演重要角色，不僅可以早期診斷肺癌及指導(dǎo)治療，而且可以讓患者避免不必要的手術(shù)。然而，我國肺小結(jié)節(jié)的活檢率仍有待提高[1-2]，并且，目前國內(nèi)關(guān)于肺癌的篩查方案也主要集中于影像學(xué)檢查。為此，本文綜述了肺小結(jié)節(jié)活檢及病理診斷在當(dāng)前臨床實(shí)踐中的必要性和可行性。

1 肺結(jié)節(jié)活檢的必要性

臨床上，一般將＞6 mm～≤3 cm的肺結(jié)節(jié)稱為小結(jié)節(jié)[3]。近10年來，肺癌患者總體預(yù)后有所提高，這得益于逐漸普及的低劑量螺旋CT篩查和分子靶向藥物、免疫治療的應(yīng)用，特別是針對非小細(xì)胞肺癌的治療進(jìn)展[4-6]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2018年全球性癌癥資料，肺癌仍然是發(fā)病率（11.6%）和死亡率（18.4%）均排名第一的惡性腫瘤[7]。2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布的最新數(shù)據(jù)顯示，肺癌是我國發(fā)病率最高的惡性腫瘤[8]，肺癌平均5年生存率約19.8%[9]。根據(jù)第8版癌癥分級手冊，按病理分期分為原位癌、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期，共相應(yīng)的5年生存率依次為100%、77%～92%、53%～60%、13%～36%及0～10%[10]，而我國約75%的肺癌患者在診斷時(shí)已為局部晚期或全身轉(zhuǎn)移。這些數(shù)據(jù)表明，早期診斷肺癌對提高患者預(yù)后尤為重要。

早期肺癌一般沒有明顯臨床癥狀，常在對高危人群的篩查或其他原因做胸部影像學(xué)檢查時(shí)偶然被發(fā)現(xiàn)。肺癌風(fēng)險(xiǎn)因素包括吸煙史、年齡、家族史、肺癌相關(guān)環(huán)境接觸史及慢性肺疾病史等[11-13]，這些風(fēng)險(xiǎn)因素要結(jié)合實(shí)際情況作出客觀評價(jià)。高危人群起始的篩查方法為低劑量螺旋CT[14]。不同的國家或地區(qū)對高危人群的定義有不同的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)結(jié)合實(shí)際流行病學(xué)情況作出相適應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)。影像篩查亦有明確的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)節(jié)的大小、形狀及特性可用于推測惡性腫瘤的概率，指導(dǎo)處理策略的制定，包括是否隨訪、隨訪頻率和進(jìn)一步的檢查來確定結(jié)節(jié)的性質(zhì)[14-17]。肺結(jié)節(jié)活檢作為早期肺癌篩查的重要組成部分之一，有以下優(yōu)勢：（1）確定結(jié)節(jié)是否為惡性腫瘤，可以避免影像篩查中的假陽性而導(dǎo)致過度治療；（2）明確腫瘤病理亞型，指導(dǎo)合適的治療方案；（3）對腫瘤進(jìn)行分子檢測，選擇對應(yīng)靶向藥物，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療的目的；（4）小活檢本身具有創(chuàng)傷小、風(fēng)險(xiǎn)小、花費(fèi)少、效率高的特點(diǎn)，適用于解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜、被骨性結(jié)構(gòu)遮擋的肺結(jié)節(jié)及縱隔病灶。其中第一點(diǎn)在目前醫(yī)療條件下尤其重要，篩查帶來的假陽性增加了不必要的醫(yī)療支出，阻礙了肺癌篩查的大范圍普及。肺結(jié)節(jié)活檢在發(fā)達(dá)國家很普及，因其對肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確診斷保證了肺癌篩查在一些地區(qū)被納入醫(yī)療保險(xiǎn)計(jì)劃[18]。

2 肺結(jié)節(jié)活檢的可行性

準(zhǔn)確評估肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)依賴于對結(jié)節(jié)的病理分析，對肺結(jié)節(jié)的取樣根據(jù)位置和大小有多種方案[19]。針對小活檢，本文重點(diǎn)討論適用于肺癌篩查和病理分期的B型超聲引導(dǎo)下經(jīng)支氣管縱隔淋巴結(jié)穿刺或經(jīng)皮肺穿刺，以及CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)獲取標(biāo)本。

雖然經(jīng)皮B型超聲引導(dǎo)穿刺優(yōu)點(diǎn)頗多，如實(shí)時(shí)、方便、操作時(shí)間短及無輻射風(fēng)險(xiǎn)等，但它有較為嚴(yán)格的適應(yīng)證。譬如，要求周圍型肺病灶緊貼胸膜或位于胸膜下，常需采用超聲增強(qiáng)準(zhǔn)確區(qū)分腫瘤組織、壞死組織及肺不張[20]。一項(xiàng)小樣本（n=52）研究顯示，增強(qiáng)超聲引導(dǎo)下行周圍型肺病灶（＞2 cm）穿刺病理診斷準(zhǔn)確率高達(dá)96.15%[21]。另外，經(jīng)支氣管B型超聲引導(dǎo)穿刺還可用于縱隔淋巴結(jié)的分期。

CT引導(dǎo)已廣泛用于肺小結(jié)節(jié)穿刺活檢術(shù)，相對而言，直徑6 mm～1 cm的小結(jié)節(jié)穿刺難度大，然而，只要遵循肺占位穿刺活檢技術(shù)的基本原則，如仔細(xì)評估適應(yīng)證及禁忌證，確定最優(yōu)的穿刺體位，選擇最短的肺內(nèi)穿刺徑路，避開血管、葉間裂等，該技術(shù)便可成功開展。另外，C臂CT可以實(shí)時(shí)透視，從不同角度觀察病灶，并結(jié)合三維重建，確定最優(yōu)的穿刺徑路，準(zhǔn)確、快速、安全地對小病灶實(shí)施活檢術(shù)，值得臨床推薦。Choo等[22]應(yīng)用C臂CT引導(dǎo)穿刺小于1 cm的肺結(jié)節(jié)（n=107）,穿刺活檢敏感度、特異性及診斷準(zhǔn)確率分別為96.7%、100%及98%，穿刺操作平均時(shí)間約10.5 min，氣胸發(fā)生率僅為6.5%，咯血率為5.6%，顯示了C臂CT虛擬導(dǎo)航引導(dǎo)肺小結(jié)節(jié)穿刺的顯著優(yōu)勢。與大病灶穿刺活檢相同，同軸技術(shù)穿刺有利于多次活檢，而不增加并發(fā)癥和種植風(fēng)險(xiǎn)，在部分肺小結(jié)節(jié)穿刺中亦可應(yīng)用。

根據(jù)取樣針內(nèi)徑的大小分為粗針（18～20 G）和細(xì)針（21～25 G）。用不同型號針取樣主要取決于結(jié)節(jié)的位置、大小和相應(yīng)的醫(yī)療資源。細(xì)針?biāo)@取的樣品主要是依據(jù)細(xì)胞的形態(tài)來進(jìn)行病理診斷，缺乏組織的結(jié)構(gòu)信息；粗針?biāo)@取的組織包含有結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)的信息。雖然目前多數(shù)研究表明，在能取到樣品的前提下，兩者診斷的準(zhǔn)確性和副作用差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。但在臨床實(shí)踐中二者仍具有以下的差別：（1）取樣范圍：粗針適用于短距離取樣而局限于進(jìn)針點(diǎn)附近，而細(xì)針取樣距離長，適用的范圍更廣；（2）結(jié)節(jié)內(nèi)取樣：細(xì)針相對靈活，在達(dá)到結(jié)節(jié)后可以小范圍內(nèi)扇形取樣，而粗針不適于前后左右移動；（3）細(xì)針適用于細(xì)胞成分多的腫瘤，在影像上表現(xiàn)為非實(shí)性結(jié)節(jié)（磨玻璃樣），而粗針無此限制，但要避開血管豐富區(qū)域；（4）樣品量：上皮源性的惡性腫瘤具有向間質(zhì)組織轉(zhuǎn)化而丟失上皮細(xì)胞間緊密連接的特點(diǎn)，細(xì)胞之間疏松而容易被細(xì)針吸取[24]；粗針有可能取到相對多的間質(zhì)結(jié)締組織，但可以通過較多的切片來彌補(bǔ)單張切片細(xì)胞少的問題；（5）對分子檢測的影響：細(xì)針、粗針?biāo)悠返墓潭ǚ绞讲灰粯樱瑢?dǎo)致DNA的質(zhì)量有所不同。研究顯示細(xì)針獲取的標(biāo)本固定時(shí)DNA質(zhì)量更好[25-27]，但仍需大量樣本驗(yàn)證此結(jié)論。在實(shí)踐中兩種取樣方式為互補(bǔ)關(guān)系，譬如，在粗針活檢取得組織的同時(shí)，將組織在玻片上涂抹制作細(xì)胞學(xué)涂片。近年來，分子檢測在肺癌的診治中具有重要地位。一般情況下，應(yīng)用18～25 G穿刺針活檢獲取的細(xì)胞或組織可足夠用于肺癌單基因或多基因分子檢測[28-29]。

穿刺引起氣胸的比例取決于操作者的經(jīng)驗(yàn)、活檢針的直徑、穿刺的距離以及是否伴有肺部阻塞性疾病。肺小結(jié)節(jié)（＜2 cm）穿刺氣胸發(fā)生率為6.8%～42.0%[30-34]，與肺占位性病變穿刺氣胸發(fā)生率9%～54%并無明顯差異[35]，表明小結(jié)節(jié)穿刺活檢并未增加氣胸風(fēng)險(xiǎn)。此外，經(jīng)皮CT引導(dǎo)下穿刺增加了出血風(fēng)險(xiǎn)[36]。然而，因氣胸和出血需要住院處理的患者比例很低[30-34]。腫瘤經(jīng)針道種植轉(zhuǎn)移至肺、胸膜、胸壁極其少見，特別是同軸穿刺針的應(yīng)用，該并發(fā)癥在臨床罕見。一項(xiàng)大樣本（n=68 346）綜述研究顯示經(jīng)皮胸部腫瘤穿刺活檢術(shù)后針道轉(zhuǎn)移率僅為0.012%，穿刺活檢術(shù)與針道轉(zhuǎn)移的時(shí)間間隔平均為2.6月[37]。總之，肺結(jié)節(jié)穿刺活檢術(shù)較為安全，陽性診斷率高，臨床可常規(guī)開展。

3 肺活檢病理的重要性

對肺癌患者而言，醫(yī)學(xué)的最大價(jià)值在于早期發(fā)現(xiàn)侵襲性強(qiáng)的腫瘤，從而達(dá)到降低肺癌死亡率的目的。這需要多個(gè)學(xué)科的密切合作，包括胸部內(nèi)科、胸部外科、腫瘤科、影像科和病理科等，其中，病理診斷是最終確定肺結(jié)節(jié)性質(zhì)的方法。在當(dāng)前的醫(yī)療實(shí)踐中，隨著分子病理的進(jìn)展，病理的作用尤為重要。

3.1 結(jié)節(jié)的定性

現(xiàn)代影像技術(shù)與臨床相結(jié)合診斷肺惡性腫瘤有很高的敏感度，在實(shí)踐中面臨的主要問題是假陽性結(jié)節(jié)。根據(jù)目前的資料，即使在國內(nèi)頂尖的?？漆t(yī)院，影像檢查仍然有高達(dá)20%的假陽性率，這是由于影像本身的局限性所致。臨床懷疑肺癌的龐大人群基數(shù)會帶來很多個(gè)人和社會問題，諸如患者和家庭的精神與經(jīng)濟(jì)壓力、隨訪的困難及醫(yī)療資源的消耗。影像上有多種類似肺癌的疾病，最常見的是各種原因引起的炎性結(jié)節(jié)，包括感染或者非感染性因素，這種結(jié)節(jié)因?yàn)檠仔约?xì)胞代謝率高，PET-CT的信號會有輕度到中等程度的升高，進(jìn)一步增加了錯(cuò)誤判斷的概率。讓診斷變得更復(fù)雜的另一個(gè)原因是一些腫瘤本身代謝低，PET-CT信號弱，如高分化角化型鱗狀細(xì)胞癌、低度惡性內(nèi)分泌腫瘤及貼壁生長型腺癌[38]。因此，當(dāng)PET-CT應(yīng)用在篩查診斷時(shí)，對于輕度到中度糖代謝升高的肺結(jié)節(jié)，應(yīng)特別注意其特異性。

病理對惡性腫瘤在組織細(xì)胞形態(tài)上的診斷基本原則是“克隆性異常生長的細(xì)胞”，挑戰(zhàn)性在于：（1）克隆性生長可以被炎性細(xì)胞背景遮掩；（2）各種原因引起的細(xì)胞反應(yīng)性變化和一些高度分化、形態(tài)異型性不明顯的腫瘤具有組織形態(tài)上的類似性；（3）缺乏可以區(qū)分良惡性腫瘤的生物標(biāo)志物。判斷良惡性腫瘤的主要依據(jù)是形態(tài)學(xué)，免疫組織化學(xué)檢測有助于對分化差的腫瘤進(jìn)行分型。對病理專業(yè)醫(yī)生而言，難點(diǎn)在于良惡性疾病的診斷不是由某一個(gè)形態(tài)學(xué)特點(diǎn)來決定的，而是由多個(gè)因素綜合決定的。總體來說，主要基于組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞形態(tài)兩方面來定性診斷：一方面是復(fù)雜的生長結(jié)構(gòu)，表現(xiàn)為細(xì)胞擁擠、重疊生長，形成突起、乳頭狀、腺泡樣及篩狀結(jié)構(gòu)，圖1A顯示了肺腺癌的克隆性生長，雖然細(xì)胞核的異型性不明顯，但出現(xiàn)了復(fù)雜的生長結(jié)構(gòu)，局部形成篩狀結(jié)構(gòu)；另一方面是細(xì)胞核的異型性，具體表現(xiàn)為細(xì)胞核增大（至少是成熟淋巴細(xì)胞的兩倍）、核質(zhì)比增加、核深染、核膜不規(guī)則、染色質(zhì)粗糙及具有明顯增大的核仁，見圖1B，雖然沒有圖1A的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，但細(xì)胞核的異型性明顯，細(xì)胞核深染、不規(guī)則及高核質(zhì)比，局部有瘤細(xì)胞的疊加和紊亂性生長，而且脫落進(jìn)了肺泡腔；此外，細(xì)胞核染色質(zhì)的性質(zhì)是定義細(xì)胞異同的主要指征，如圖1B所示，雖然細(xì)胞核相互之間異型大，但核染色質(zhì)形態(tài)相似，所以仍屬于克隆性生長。

小活檢取樣少，存在樣品是否具有代表性的內(nèi)在問題。部分標(biāo)本病理特征可能不典型，存在一些和低度惡性腫瘤細(xì)胞形態(tài)相似的良性細(xì)胞，如反應(yīng)性增生的肺泡上皮細(xì)胞、鱗狀化生細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及間皮細(xì)胞，后兩者可以通過免疫組織化學(xué)檢測來區(qū)分細(xì)胞的來源，而反應(yīng)性增生的肺泡上皮細(xì)胞和鱗狀化生細(xì)胞需要結(jié)合臨床、影像和其他病理信息來綜合判斷是否有引起肺細(xì)胞反應(yīng)性變化的原因，見圖2。

圖1 惡性腫瘤的復(fù)雜結(jié)構(gòu)和異型細(xì)胞Figure1 Adenocarcinoma with complex structure or atypical cytology features

圖2 形態(tài)學(xué)上與分化好的惡性腫瘤細(xì)胞類似的常見反應(yīng)性增生細(xì)胞Figure2 Benign conditions mimicking malignant cells

3.2 肺癌的分型

肺癌病理分型決定了不同的治療方案。例如，因?yàn)闈撛诔鲅煌扑]血管內(nèi)皮生長因子抑制劑（Bevacizumab）用于晚期肺鱗狀細(xì)胞癌[39]。最常見的三種肺癌類型是腺癌、鱗癌和內(nèi)分泌腫瘤，占所有肺惡性腫瘤的99%以上。內(nèi)分泌腫瘤分為低度惡性和高度惡性，最常見的是高度惡性的小細(xì)胞肺癌，占肺惡性腫瘤的13%。對于小活檢的病理分型，舊版世界衛(wèi)生組織關(guān)于肺腫瘤分型（2004年）只要求區(qū)分是否是小細(xì)胞肺癌。隨著肺癌分子病理和靶向治療的進(jìn)展，新版肺腫瘤分型（2015年）重點(diǎn)添加了關(guān)于小活檢對肺癌分型的要求和標(biāo)準(zhǔn)。表1來源于世界衛(wèi)生組織對肺癌小活檢的分型和診斷建議，結(jié)合當(dāng)前實(shí)踐，我們稍作修改，特別增加了常見細(xì)胞病理診斷報(bào)告術(shù)語[24,40]。形態(tài)學(xué)是首要的判斷標(biāo)準(zhǔn)，見圖3A，小細(xì)胞肺癌粗針取樣的典型病理形態(tài)特點(diǎn)為低倍鏡下成團(tuán)或者成片的深染細(xì)胞浸潤性生長，常伴有腫瘤細(xì)胞壞死和擠壓狀假象。高倍鏡下細(xì)胞核深染，胞質(zhì)較少，核質(zhì)比高，核膜不規(guī)則，細(xì)胞核相互靠近擠壓可形成鑄模樣結(jié)構(gòu)，伴有大量的核分裂相和細(xì)胞凋亡核碎片。在細(xì)針取樣的細(xì)胞病理中，鏡下可見相對細(xì)碎、均一的染色質(zhì)，偶有小核仁和中等程度的胞質(zhì)量，但出現(xiàn)明顯的核仁（定義為低倍鏡下即可明確觀測，核仁和核的直徑比接近1:3）和大量胞質(zhì)時(shí)要慎重考慮。圖3B～3F顯示了在小活檢中其他具有相似形態(tài)學(xué)的疾病，主要包括淋巴瘤、小細(xì)胞型肉瘤、黑色素瘤、低度惡性內(nèi)分泌腫瘤、低分化鱗癌及腺癌。鑒別診斷主要依靠免疫組織化學(xué)檢測，但要在形態(tài)學(xué)的基礎(chǔ)上有針對性地選用。對于小活檢標(biāo)本要盡量保存足夠量的瘤細(xì)胞用于可能的分子檢測。原則上，角蛋白抗體陽性基本排除了前三種疾?。馨土?、小細(xì)胞型肉瘤及黑色素瘤），細(xì)胞分裂標(biāo)記指數(shù)Ki67高于50%基本排除了低度惡性內(nèi)分泌腫瘤，p40/p63彌漫性細(xì)胞核強(qiáng)陽性支持鱗癌。鑒別診斷的最大難點(diǎn)來自于低分化腺癌伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化特征，以及約10%的小細(xì)胞肺癌丟失了神經(jīng)內(nèi)分泌分化的特點(diǎn)[41]，這需要結(jié)合更多的臨床特征加以鑒別。

表1 肺結(jié)節(jié)小活檢臨床報(bào)告相關(guān)術(shù)語Table1 Terminology and interpretation in small biopsies

圖3 肺活檢小細(xì)胞癌病理特征及鑒別診斷Figure3 Small cell carcinoma and mimickers in small biopsy

圖4 肺腺癌的多形性Figure 4 Morphologic variants of lung adenocarcinoma

腺癌是肺癌最常見的類型，表現(xiàn)為多形性，見圖4。鏡下見腺體結(jié)構(gòu)或者胞質(zhì)內(nèi)黏液，便可診斷為腺癌，免疫組織化學(xué)檢測TTF-1細(xì)胞核染色或者NapsinA胞質(zhì)顆粒樣染色都支持肺原發(fā)腺癌的診斷，特別注意局部或弱的免疫組織化學(xué)染色亦支持腺癌的診斷。腺癌主要有5種病理形態(tài)：貼壁生長型、腺泡型、乳頭型、微小乳頭型及實(shí)性生長型，后兩種形態(tài)的預(yù)后最差，貼壁生長型預(yù)后最好（腫瘤直徑＞5 mm～≤3 cm定義為原位癌）。因?yàn)榉伟┎≡町愘|(zhì)性大，對小活檢來講，不建議對腺癌提出進(jìn)一步分型的要求，作出腺癌診斷即可，并保留樣品做分子病理檢測。粗針樣品因?yàn)橛薪Y(jié)構(gòu)信息，診斷相對明確。細(xì)針樣品缺乏一定的組織結(jié)構(gòu)，多數(shù)樣品需要免疫組織化學(xué)檢測的支持，對于樣品量有額外的要求。所以在條件具備的情況下，安排細(xì)胞病理專業(yè)技術(shù)人員或者病理醫(yī)生現(xiàn)場對取樣進(jìn)行初步的評判，指導(dǎo)操作醫(yī)生每次取樣的合格程度，這個(gè)過程稱為“快速現(xiàn)場評判”（rapid on site evaluation,ROSE）[42]，具有經(jīng)濟(jì)高效、減少穿刺的不良反應(yīng)及基于初步判斷合理處理樣品的優(yōu)點(diǎn)[43]，缺點(diǎn)是需要有相應(yīng)的資源配備，更適合有豐富資源和專業(yè)人員的大醫(yī)院。

鱗癌在肺癌中的發(fā)生率僅次于腺癌。小活檢對于分化好的角化型鱗癌在形態(tài)上就可以作出評判，例如，圖5A～5B角化蛋白和細(xì)胞間橋都是鱗狀細(xì)胞分化的標(biāo)志，在細(xì)針取樣巴氏染色中表現(xiàn)為桔紅色細(xì)胞質(zhì)和異型性細(xì)胞核，見圖5C。但是，對于分化差的鱗癌需要免疫組織化學(xué)檢測的支持。不同于TTF-1或NapsinA局部弱染仍然支持腺癌的情況，鱗狀細(xì)胞分化的支持需要彌漫性細(xì)胞核p40/63的強(qiáng)染，以避免小樣品中肺正?；准?xì)胞和化生細(xì)胞局部染色導(dǎo)致的過度評判[44]。小活檢診斷的難點(diǎn)之一是與鱗狀化生細(xì)胞的鑒別。鱗狀化生是支氣管上皮細(xì)胞對外界刺激的反應(yīng)。一些刺激因素所致的肺部影像可能類似肺腫瘤，特別是伴有空腔的病變。由于取樣代表性的問題，細(xì)針取樣分化好的鱗癌和鱗狀化生在形態(tài)學(xué)上可能完全相似，見圖5C～5D。

圖5 肺小活檢鱗狀細(xì)胞癌及鱗狀化生的特征Figure5 Characteristics of squamous metaplasia and SqCC in small biopsy

3.3 小活檢對治療的指導(dǎo)作用

雖然病理的形態(tài)學(xué)對預(yù)后有一定的影響，但目前尚不能通過組織細(xì)胞形態(tài)特點(diǎn)來預(yù)測腫瘤的侵襲性。腫瘤對生存率的影響最可靠的因素仍是臨床或病理分期。在篩查中，一旦確診惡性腫瘤，一般依據(jù)臨床或病理分期制定相應(yīng)的治療策略。手術(shù)仍然是早期（Ⅰ期和Ⅱ期）肺癌最為有效的治療手段。小活檢診斷為小細(xì)胞肺癌，基本上多數(shù)患者無手術(shù)適應(yīng)證，主要治療方案為傳統(tǒng)的放化療。小活檢診斷為腺癌，對于手術(shù)不可切除的病例，除了傳統(tǒng)的化放療外，還有近些年發(fā)展迅速的靶向治療和免疫治療，這需要進(jìn)一步的分子檢測來確定，目前FDA批準(zhǔn)的分子檢測主要包括免疫組織化學(xué)檢測ROS1、ALK和PD-L1；基因測序檢測EGFR、Ras等驅(qū)動基因突變；FISH檢測ROS1和ALK的轉(zhuǎn)位。其他靶向治療相關(guān)的檢測仍在進(jìn)一步臨床試驗(yàn)中，相信不久的將來會有更多特異的治療選擇?；驕y序的前提之一是要求有腺癌的成份。基于肺癌的異質(zhì)性，若小活檢不能確定腫瘤類型，一般建議行基因檢測，以免錯(cuò)失更精確的治療。另外，對于分化好的鱗癌不推薦基因突變檢測，但建議行PD-L1免疫組織化學(xué)檢測。最新的分子病理肺癌指南特別強(qiáng)調(diào)了關(guān)于細(xì)胞病理各種樣品的分子檢測適用性，但需要分子病理實(shí)驗(yàn)室的進(jìn)一步驗(yàn)證[45]。目前基于肺癌分期臨床處理的基本原則見圖6，具體細(xì)節(jié)還需結(jié)合臨床實(shí)際情況。

圖6 肺小活檢病理在臨床診治中的作用Figure6 Pathological role of small lung biopsies on clinical diagnosis and treatment

4 結(jié)論

肺結(jié)節(jié)活檢是肺癌早期篩查及規(guī)范處理早期肺癌的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在當(dāng)前的醫(yī)療實(shí)踐下，其作用不限于傳統(tǒng)的病理確診和分型，還包括病理分期，以及為分子檢測提供標(biāo)本。隨著肺癌研究的快速進(jìn)展，小活檢病理將發(fā)揮更大的作用，多學(xué)科醫(yī)生間協(xié)作是當(dāng)前和未來更有效地通過小樣品診斷和指導(dǎo)肺癌治療的保證。