張筱，閆克芹，馮定慶，凌斌

0 引言

非甾體抗炎藥（NSAIDs）作為鎮(zhèn)痛藥和消炎藥，是世界范圍內使用最廣泛的藥物之一。NSAIDs類藥物的作用靶點為環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX），它首先催化花生四烯酸生成不穩(wěn)定的中間體前列腺素G2，然后通過COX的過氧化物酶活性轉化為前列腺素H2（PGH2）[1]。PGH2通過不同途徑轉化為PGE2、PGD2、PGF2、PGI2（也稱前列環(huán)素）和血栓烷-A2。這些前列腺素類物質分別與特異受體結合，在免疫應答調節(jié)、胃腸黏膜保護、腎穩(wěn)態(tài)維持、血液凝固的調節(jié)及炎性反應中起重要作用。

COX又稱為前列腺素合成酶，有兩種同工酶COX1[2]和COX2[3]。COX1為固有型，在大多數(shù)組織中均有表達，包括腎、肺、胃、小腸和結腸。因此，COX1被認為是管家酶，負責維持組織穩(wěn)態(tài)需要的基礎前列腺素水平。COX2為誘生型，在正常組織細胞內的活性較低，在細胞受到炎性反應等刺激時，可被誘導表達，促進炎性反應部位包括PGE2等的合成。研究發(fā)現(xiàn)，COX2在腫瘤組織中高表達，可通過對下游代謝產(chǎn)物的調節(jié)，以不同方式影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，刺激腫瘤細胞增殖、遷移，促進血管生成，抑制細胞凋亡，在疾病進展中起重要作用。COX2的過表達會引起腫瘤細胞對化療藥物敏感度的降低，可介導卵巢癌、胃癌、結腸癌、肝癌等多種腫瘤的耐藥，導致患者預后不良。本文將綜述COX2在腫瘤發(fā)生、進展中的機制，以及COX2抑制劑在腫瘤治療中的應用，為后續(xù)研究提供思路。

1 COX2與腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是程序性細胞死亡過程[4]，是生物體控制細胞數(shù)量的關鍵機制，這種選擇性細胞死亡能夠有效去除多余、受損或被感染的細胞[5]。細胞凋亡在胚胎發(fā)育過程中起到重要作用，是生物體維持組織穩(wěn)態(tài)所必需的。細胞凋亡機制紊亂是許多病理改變的基礎，在細胞受到凋亡刺激時未能有效啟動程序性死亡，在腫瘤的發(fā)生中起到重要作用[6]。在大多數(shù)情況下，細胞凋亡能力的減弱是由線粒體凋亡途徑受損導致的，該途徑受促凋亡細胞和促存活B淋巴細胞瘤2（Bcl2）家族的比例調控。COX2可通過PGE2作用于細胞表面的前列腺素受體，通過自分泌或旁分泌作用，調節(jié)細胞凋亡。

COX2可通過多種途徑調節(jié)細胞凋亡。研究表明，COX2過表達可導致Bcl2水平升高，使大鼠腸上皮細胞抗凋亡能力增強[7]。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)，COX2過表達可通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/細胞外調節(jié)蛋白激酶（ERK）途徑抑制細胞凋亡。PGE2可激活促存活途徑，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）途徑[9]、ERK途徑[10]、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）途徑[11]和表皮生長因子受體（EGFR）途徑[12]。研究發(fā)現(xiàn)，PGE2通過PI3K/AKT通路激活核過氧化物酶增殖激活受體（PPAR）-δ，從而促進小鼠腺瘤細胞存活[13]。此外，花生四烯酸可通過刺激神經(jīng)酰胺的生成誘導細胞凋亡，因此除了COX2催化生成的PGE2的凋亡抑制作用外，COX2蛋白本身的表達失調也可能通過減少底物水平影響細胞對凋亡的敏感度[14]。

雖然COX2過表達抑制細胞凋亡的確切機制尚未明確，但可以明確COX2對細胞凋亡的抑制在腫瘤的進展中起重要作用。例如，在缺氧條件下，COX2可通過刺激MAPK信號促進結腸癌細胞的存活[15]。此外，COX2可能在促進腺瘤向癌的轉變中起關鍵作用。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)，EP4受體過表達可抑制腫瘤細胞Tca8113的凋亡，從而使其致瘤性增強。

因此，COX2可通過多種途徑促進腫瘤細胞凋亡，從而參與腫瘤進展，提示COX2選擇性抑制劑可能作為輔助治療藥物，對腫瘤治療有應用潛力。

2 COX2與血管生成

實體腫瘤需要依靠血管生成來維持生長，這一過程需要促血管生成因子和抗血管生成因子的調節(jié)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中COX2過表達可誘導血管內皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子產(chǎn)生，刺激新血管形成。NSAIDs類藥物可抑制COX2的促血管生成作用，從而抑制內皮細胞增殖、遷移和血管形成，而這一抑制作用可被外源性PGE2逆轉[18]，由此可見COX2的促血管生成作用是PGE2依賴的。同時，研究發(fā)現(xiàn)PGE2可通過激活缺氧誘導因子-1（HIF-1）刺激腫瘤細胞中VEGF的表達[19]。體內研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中COX2的純合缺失可導致腫瘤異種移植物生長受阻，且與腫瘤血管密度降低相關[20]。COX2促進腫瘤血管形成的機制可能是通過PGE2完成的，研究發(fā)現(xiàn)，PGE2可通過調節(jié)趨化因子受體信號來調節(jié)血管生成[21]，在體內誘導促血管生成趨化因子CXCL-1的表達，還可以與缺氧環(huán)境協(xié)同作用，協(xié)調血管生成過程[22]。因此，COX2可通過上調VEGF等促進腫瘤組織血管生成，從而促進腫瘤生長。

3 COX2與腫瘤細胞的侵襲、轉移

腫瘤引起患者死亡的主要原因是遠處轉移，也是腫瘤治療介入的標志，腫瘤細胞可表現(xiàn)出更強的侵襲性，可與鄰近細胞分離，通過細胞外基質侵入局部血管或淋巴管，進一步從血管或淋巴管中滲出到周圍組織，在遠處定居[23]。體內實驗發(fā)現(xiàn)，抑制COX2可降低腫瘤細胞的轉移能力[24]。同時，PGE2可通過PI3K信號通路促進細胞骨架重組，增加腫瘤細胞的轉移和侵襲。此外，肝細胞生長因子受體c-Met也可被PGE2激活，使細胞侵襲性增加[25]。Gupta等[26]將COX2作為共同調節(jié)腫瘤細胞遠處轉移的四個關鍵“轉移進展”基因之一。

由此可見，COX2可提高腫瘤細胞的侵襲、轉移能力，在腫瘤細胞遠處轉移中起到重要作用。

4 COX2與抗腫瘤免疫

腫瘤細胞的特征之一是能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，腫瘤特異性抗原能夠激活細胞毒性CD8+T細胞的抗腫瘤免疫應答，導致腫瘤細胞裂解。然而，在腫瘤患者中，抗腫瘤免疫反應通常是無效的，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細胞可進化出幾種策略，以逃避腫瘤特異性免疫[27]。COX2在調節(jié)免疫應答方面起到重要作用，因此腫瘤細胞中COX2的過表達可能有助于逃避腫瘤特異性免疫應答[28]。研究發(fā)現(xiàn)，PGE2可通過調節(jié)抗原呈遞樹突細胞轉移細胞因子，導致抗腫瘤細胞毒性CD8+T細胞的活化減少[29]，可使腫瘤細胞逃脫免疫監(jiān)視。因此，COX2可通過調節(jié)免疫應答，抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤細胞的免疫逃脫，進而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

5 COX2與腫瘤治療

包括卵巢癌在內的多種惡性腫瘤都面臨化療后腫瘤復發(fā)、耐藥的問題，嚴重影響患者的預后，COX2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用，為臨床治療提供了新策略。Wang等[30]認為，COX2抑制劑可通過減少基底膜的損失，降低卵巢癌細胞的惡性程度，從而起到治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，COX2抑制劑阿司匹林、NS398、尼美舒利以及COX2特異性siRNA可抑制卵巢癌細胞增殖，并誘導細胞凋亡。因此，COX2選擇性抑制劑可抑制腫瘤生長，與化療藥物聯(lián)合應用可增強抗腫瘤治療的效果，有一定的臨床應用潛力。

6 小結

體內和體外研究均證明，COX2可通過不同途徑，在腫瘤凋亡、血管生成、侵襲、轉移和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，成為腫瘤治療的新靶點，見圖1。目前已有臨床試驗將高選擇性COX2抑制劑應用于結直腸癌的輔助化療，盡管心血管事件風險的增加使藥物的長期應用受到質疑[31]，但COX2選擇性抑制劑塞來昔布仍是結直腸癌治療的臨床相關藥物，將來的研究需進一步探討NSAIDs類藥物在腫瘤預防中的作用，同時研究其是否可應用于卵巢癌等其他類型的腫瘤患者。對COX2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用和相關機制進行探討，有望為腫瘤的預防和治療提供新方法。

圖1 COX2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用Figure1 Role of cyclooxygenase 2 in development and progression of cancer