張筱，閆克芹，馮定慶，凌斌

0 引言

非甾體抗炎藥（NSAIDs）作為鎮(zhèn)痛藥和消炎藥，是世界范圍內(nèi)使用最廣泛的藥物之一。NSAIDs類藥物的作用靶點為環(huán)氧合酶（cyclooxygenase,COX），它首先催化花生四烯酸生成不穩(wěn)定的中間體前列腺素G2，然后通過COX的過氧化物酶活性轉(zhuǎn)化為前列腺素H2（PGH2）[1]。PGH2通過不同途徑轉(zhuǎn)化為PGE2、PGD2、PGF2、PGI2（也稱前列環(huán)素）和血栓烷-A2。這些前列腺素類物質(zhì)分別與特異受體結(jié)合，在免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)、胃腸黏膜保護、腎穩(wěn)態(tài)維持、血液凝固的調(diào)節(jié)及炎性反應(yīng)中起重要作用。

COX又稱為前列腺素合成酶，有兩種同工酶COX1[2]和COX2[3]。COX1為固有型，在大多數(shù)組織中均有表達，包括腎、肺、胃、小腸和結(jié)腸。因此，COX1被認為是管家酶，負責(zé)維持組織穩(wěn)態(tài)需要的基礎(chǔ)前列腺素水平。COX2為誘生型，在正常組織細胞內(nèi)的活性較低，在細胞受到炎性反應(yīng)等刺激時，可被誘導(dǎo)表達，促進炎性反應(yīng)部位包括PGE2等的合成。研究發(fā)現(xiàn)，COX2在腫瘤組織中高表達，可通過對下游代謝產(chǎn)物的調(diào)節(jié)，以不同方式影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，刺激腫瘤細胞增殖、遷移，促進血管生成，抑制細胞凋亡，在疾病進展中起重要作用。COX2的過表達會引起腫瘤細胞對化療藥物敏感度的降低，可介導(dǎo)卵巢癌、胃癌、結(jié)腸癌、肝癌等多種腫瘤的耐藥，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。本文將綜述COX2在腫瘤發(fā)生、進展中的機制，以及COX2抑制劑在腫瘤治療中的應(yīng)用，為后續(xù)研究提供思路。

1 COX2與腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡是程序性細胞死亡過程[4]，是生物體控制細胞數(shù)量的關(guān)鍵機制，這種選擇性細胞死亡能夠有效去除多余、受損或被感染的細胞[5]。細胞凋亡在胚胎發(fā)育過程中起到重要作用，是生物體維持組織穩(wěn)態(tài)所必需的。細胞凋亡機制紊亂是許多病理改變的基礎(chǔ)，在細胞受到凋亡刺激時未能有效啟動程序性死亡，在腫瘤的發(fā)生中起到重要作用[6]。在大多數(shù)情況下，細胞凋亡能力的減弱是由線粒體凋亡途徑受損導(dǎo)致的，該途徑受促凋亡細胞和促存活B淋巴細胞瘤2（Bcl2）家族的比例調(diào)控。COX2可通過PGE2作用于細胞表面的前列腺素受體，通過自分泌或旁分泌作用，調(diào)節(jié)細胞凋亡。

COX2可通過多種途徑調(diào)節(jié)細胞凋亡。研究表明，COX2過表達可導(dǎo)致Bcl2水平升高，使大鼠腸上皮細胞抗凋亡能力增強[7]。Li等[8]研究發(fā)現(xiàn)，COX2過表達可通過激活絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）途徑抑制細胞凋亡。PGE2可激活促存活途徑，包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）途徑[9]、ERK途徑[10]、環(huán)磷酸腺苷（cAMP）/蛋白激酶A（PKA）途徑[11]和表皮生長因子受體（EGFR）途徑[12]。研究發(fā)現(xiàn)，PGE2通過PI3K/AKT通路激活核過氧化物酶增殖激活受體（PPAR）-δ，從而促進小鼠腺瘤細胞存活[13]。此外，花生四烯酸可通過刺激神經(jīng)酰胺的生成誘導(dǎo)細胞凋亡，因此除了COX2催化生成的PGE2的凋亡抑制作用外，COX2蛋白本身的表達失調(diào)也可能通過減少底物水平影響細胞對凋亡的敏感度[14]。

雖然COX2過表達抑制細胞凋亡的確切機制尚未明確，但可以明確COX2對細胞凋亡的抑制在腫瘤的進展中起重要作用。例如，在缺氧條件下，COX2可通過刺激MAPK信號促進結(jié)腸癌細胞的存活[15]。此外，COX2可能在促進腺瘤向癌的轉(zhuǎn)變中起關(guān)鍵作用。Li等[16]研究發(fā)現(xiàn)，EP4受體過表達可抑制腫瘤細胞Tca8113的凋亡，從而使其致瘤性增強。

因此，COX2可通過多種途徑促進腫瘤細胞凋亡，從而參與腫瘤進展，提示COX2選擇性抑制劑可能作為輔助治療藥物，對腫瘤治療有應(yīng)用潛力。

2 COX2與血管生成

實體腫瘤需要依靠血管生成來維持生長，這一過程需要促血管生成因子和抗血管生成因子的調(diào)節(jié)[17]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞中COX2過表達可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和堿性成纖維細胞生長因子產(chǎn)生，刺激新血管形成。NSAIDs類藥物可抑制COX2的促血管生成作用，從而抑制內(nèi)皮細胞增殖、遷移和血管形成，而這一抑制作用可被外源性PGE2逆轉(zhuǎn)[18]，由此可見COX2的促血管生成作用是PGE2依賴的。同時，研究發(fā)現(xiàn)PGE2可通過激活缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）刺激腫瘤細胞中VEGF的表達[19]。體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中COX2的純合缺失可導(dǎo)致腫瘤異種移植物生長受阻，且與腫瘤血管密度降低相關(guān)[20]。COX2促進腫瘤血管形成的機制可能是通過PGE2完成的，研究發(fā)現(xiàn)，PGE2可通過調(diào)節(jié)趨化因子受體信號來調(diào)節(jié)血管生成[21]，在體內(nèi)誘導(dǎo)促血管生成趨化因子CXCL-1的表達，還可以與缺氧環(huán)境協(xié)同作用，協(xié)調(diào)血管生成過程[22]。因此，COX2可通過上調(diào)VEGF等促進腫瘤組織血管生成，從而促進腫瘤生長。

3 COX2與腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移

腫瘤引起患者死亡的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移，也是腫瘤治療介入的標志，腫瘤細胞可表現(xiàn)出更強的侵襲性，可與鄰近細胞分離，通過細胞外基質(zhì)侵入局部血管或淋巴管，進一步從血管或淋巴管中滲出到周圍組織，在遠處定居[23]。體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，抑制COX2可降低腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移能力[24]。同時，PGE2可通過PI3K信號通路促進細胞骨架重組，增加腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移和侵襲。此外，肝細胞生長因子受體c-Met也可被PGE2激活，使細胞侵襲性增加[25]。Gupta等[26]將COX2作為共同調(diào)節(jié)腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移的四個關(guān)鍵“轉(zhuǎn)移進展”基因之一。

由此可見，COX2可提高腫瘤細胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，在腫瘤細胞遠處轉(zhuǎn)移中起到重要作用。

4 COX2與抗腫瘤免疫

腫瘤細胞的特征之一是能夠逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，腫瘤特異性抗原能夠激活細胞毒性CD8+T細胞的抗腫瘤免疫應(yīng)答，導(dǎo)致腫瘤細胞裂解。然而，在腫瘤患者中，抗腫瘤免疫反應(yīng)通常是無效的，越來越多的證據(jù)表明，腫瘤細胞可進化出幾種策略，以逃避腫瘤特異性免疫[27]。COX2在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答方面起到重要作用，因此腫瘤細胞中COX2的過表達可能有助于逃避腫瘤特異性免疫應(yīng)答[28]。研究發(fā)現(xiàn)，PGE2可通過調(diào)節(jié)抗原呈遞樹突細胞轉(zhuǎn)移細胞因子，導(dǎo)致抗腫瘤細胞毒性CD8+T細胞的活化減少[29]，可使腫瘤細胞逃脫免疫監(jiān)視。因此，COX2可通過調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤細胞的免疫逃脫，進而促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

5 COX2與腫瘤治療

包括卵巢癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤都面臨化療后腫瘤復(fù)發(fā)、耐藥的問題，嚴重影響患者的預(yù)后，COX2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的重要作用，為臨床治療提供了新策略。Wang等[30]認為，COX2抑制劑可通過減少基底膜的損失，降低卵巢癌細胞的惡性程度，從而起到治療作用。研究發(fā)現(xiàn)，COX2抑制劑阿司匹林、NS398、尼美舒利以及COX2特異性siRNA可抑制卵巢癌細胞增殖，并誘導(dǎo)細胞凋亡。因此，COX2選擇性抑制劑可抑制腫瘤生長，與化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可增強抗腫瘤治療的效果，有一定的臨床應(yīng)用潛力。

6 小結(jié)

體內(nèi)和體外研究均證明，COX2可通過不同途徑，在腫瘤凋亡、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用，從而參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，成為腫瘤治療的新靶點，見圖1。目前已有臨床試驗將高選擇性COX2抑制劑應(yīng)用于結(jié)直腸癌的輔助化療，盡管心血管事件風(fēng)險的增加使藥物的長期應(yīng)用受到質(zhì)疑[31]，但COX2選擇性抑制劑塞來昔布仍是結(jié)直腸癌治療的臨床相關(guān)藥物，將來的研究需進一步探討NSAIDs類藥物在腫瘤預(yù)防中的作用，同時研究其是否可應(yīng)用于卵巢癌等其他類型的腫瘤患者。對COX2在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用和相關(guān)機制進行探討，有望為腫瘤的預(yù)防和治療提供新方法。

圖1 COX2在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用Figure1 Role of cyclooxygenase 2 in development and progression of cancer