王露朝，柴小奇，陳玉軍，李子杰

(漢中市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科，漢中 723000)

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，隨著急性心肌梗死患者生存率的提高和人口不斷老齡化，其發(fā)病率、病死率和高治療費(fèi)用逐漸成為全球主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題[1]。根據(jù)美國(guó)心臟協(xié)會(huì)相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，目前心力衰竭影響近570萬(wàn)美國(guó)人的正常生活，影響之大遠(yuǎn)超過(guò)腫瘤[2]。目前我國(guó)心力衰竭患者年齡為(66±15)歲，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，給家庭、社會(huì)帶來(lái)了巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。貧血是心力衰竭嚴(yán)重程度的重要標(biāo)志之一，相關(guān)研究表明，伴有貧血的心力衰竭患者在隨訪中的死亡率明顯增加[4,5]。炎癥反應(yīng)亦是慢性心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制，炎癥因子在心力衰竭中的作用也逐漸被人們認(rèn)識(shí)[6]。其中人成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子-23(fibroblast growth factor-23，F(xiàn)GF-23)和半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)均為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，據(jù)報(bào)道，二者參與調(diào)解了心血管疾病的多種病理過(guò)程[7,8]。然而，F(xiàn)GF-23和Gal-3與心力衰竭患者貧血有無(wú)相關(guān)性，目前卻鮮有文獻(xiàn)報(bào)道。為此，本研究主要探討慢性心力衰竭患者血漿中FGF-23和Gal-3水平與貧血的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析2018年5月至2019年3月陜西省漢中市中心醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的因慢性心力衰竭急性發(fā)作住院的患者臨床資料，共95例，其中男性60例，女性35例，年齡(68.4±4.3)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡>65歲；(2)心力衰竭病史，病因明確；(3)病例資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)甲減、甲亢等內(nèi)分泌疾病史；(2)明顯的肺部感染、心源性休克、心肺復(fù)蘇后、3個(gè)月內(nèi)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療；(3)近3個(gè)月持續(xù)服用激素類(lèi)藥物或1周內(nèi)服用抗生素類(lèi)藥物；(4)惡性腫瘤、風(fēng)濕免疫性血液系統(tǒng)疾病、消化道出血；(5)嚴(yán)重肝、腎功能不全；(6)貧血所致心力衰竭或正在接受貧血治療。依據(jù)是否貧血分為2組：貧血組(n=47)和非貧血組(n=48)。

慢性心力衰竭根據(jù)2014年中國(guó)心力衰竭治療和診斷指南診斷[9]。貧血的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]：男性血紅蛋白(hemoglobin，Hb)<120 g/L；女性Hb<110 g/L。

1.2 方法

收集整理患者臨床資料。血常規(guī)、腎功能等相關(guān)臨床指標(biāo)由我院檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)血細(xì)胞及生化免疫分析流水線檢測(cè)分析。所有患者入院后均取靜脈血4 ml，3 000轉(zhuǎn)/min，離心20 min，取上清，-20℃冰箱低溫保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immuno sorbent assay，ELISA)檢測(cè)FGF-23和Gal-3，試劑盒由上海酶研生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者的Hb、FGF-23、Gal-3、尿素氮、胱抑素C、肌酐間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 相關(guān)性分析

Hb與FGF-23(r=-0.470)、Gal-3(r=-0.379)、尿素氮(r=-0.330)、胱抑素C(r=-0.319)、肌酐(r=-0.282)呈顯著負(fù)相關(guān)(均P<0.01)。

2.3 影響心力衰竭患者貧血的危險(xiǎn)因素分析

單因素logistic回歸分析顯示，F(xiàn)GF-23、Gal-3、尿素氮是心力衰竭患者貧血的危險(xiǎn)因素(P<0.05；表2)。多因素logistic回歸分析校正了年齡、性別、肌酐和胱抑素C后顯示，F(xiàn)GF-23(OR=1.02，95%CI1.011～1.030)、Gal-3(OR=1.05，95%CI1.004～1.102)和尿素氮(OR=1.23，95%CI1.030～1.481)是心力衰竭患者貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05；表3)。

2.4 各指標(biāo)預(yù)測(cè)心力衰竭患者貧血的價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF-23預(yù)測(cè)心力衰竭患者貧血的曲線下面積(area under the curve，AUC)為0.826(95%CI0.742～0.909)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為287.87 pg/ml，約登指數(shù)為0.559， 靈敏度為85.1%，特異度為70.8%；Gal-3的AUC為0.665(95%CI0.554～0.776)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為45.91 pg/ml，約登指數(shù)為0.305，靈敏度為61.7%，特異度為68.7%；尿素氮的AUC為0.675(95%CI0.569～0.782)，最佳截?cái)帱c(diǎn)為6.49 mmol/L，約登指數(shù)為0.267，靈敏度為80.9%，特異度為45.8%(圖1)。

表1 2組患者基線資料比較

Hb: hemoglobin; FGF-23: fibroblast growth factor-23; PDW: platelet distribution width; MPV: mean platelet volume; RDW-CV: coefficient of variation of red blood cells width; RDW-SD: standard deviation of red blood cell width; NT-proBNP: N-terminal pro-brain natriuretic peptide.

表2 影響心力衰竭患者貧血的單因素logistic回歸分析

FGF-23: fibroblast growth factor-23.

表3 影響心力衰竭患者貧血的多因素logistic回歸分析

FGF-23: fibroblast growth factor-23.

3 討 論

與西方國(guó)家相比，亞洲人群的貧血患病率較高，1/3以上的亞洲心力衰竭患者存在貧血[11]。長(zhǎng)期貧血導(dǎo)致機(jī)體的攜氧能力下降，心肌能量代謝受到明顯影響，從而激活神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)導(dǎo)致心肌重塑、心室擴(kuò)張，進(jìn)一步加重患者的心力衰竭進(jìn)程，形成惡性循環(huán)。有研究表明[12]，患者出院時(shí)Hb水平是射血分?jǐn)?shù)保留心力衰竭患者全因死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。因此，對(duì)于心力衰竭患者的臨床診療，要特別關(guān)注貧血狀態(tài)；積極尋找心力衰竭患者貧血的原因也成為臨床醫(yī)師的工作重點(diǎn)。目前的研究結(jié)果顯示，心力衰竭中的貧血并非是由單一因素導(dǎo)致：稀釋性貧血、絕對(duì)鐵缺乏、功能性鐵缺乏、腎功能的減退、促紅細(xì)胞生成素缺乏、維生素D不足及長(zhǎng)期服用抗心力衰竭藥物等均可導(dǎo)致心力衰竭患者發(fā)生貧血[5]。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測(cè)心力衰竭患者貧血的ROC曲線

Figure 1 ROC curves of related indices in predicting anemia in patients with heart failure FGF-23: fibroblast growth factor-23; ROC: receiver operating characteristic.

心臟和腎臟關(guān)系密切，兩者之間存在多重復(fù)雜的雙向調(diào)節(jié)作用。慢性心力衰竭患者往往伴隨腎功能不全。貧血和腎功能不全是影響心力衰竭患者預(yù)后的重要因素[13]。本研究結(jié)果表明，在心力衰竭患者中，貧血者的尿素氮、胱抑素C、肌酐水平均顯著高于非貧血者，且上述指標(biāo)與Hb水平呈顯著負(fù)相關(guān)。多因素回歸分析結(jié)果顯示，尿素氮仍為心力衰竭患者貧血的危險(xiǎn)因素，可見(jiàn)腎功能不全是心力衰竭患者貧血的重要原因。

免疫炎癥反應(yīng)與心力衰竭的發(fā)展密切相關(guān)，其中，炎癥因子發(fā)揮著重要作用[6]。FGF-23通過(guò)調(diào)節(jié)血磷平衡和維生素D代謝，影響心臟重塑，參與多種心血管疾病的病理生理過(guò)程[7]。FGF-23發(fā)揮生物學(xué)作用需依靠Klotho蛋白調(diào)解，Klotho蛋白廣泛分布于腎臟，因此腎臟是FGF-23的主要靶器官[14]。Gal-3屬于乳糖凝集素家族，參與細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)細(xì)胞纖維化，影響心肌泵功能，與心力衰竭密切相關(guān)[8]。研究表明，Gal-3與腎小球?yàn)V過(guò)率呈顯著負(fù)相關(guān)，參與了腎臟纖維化過(guò)程[15]。本研究結(jié)果也表明，慢性心力衰竭患者血漿中FGF-23和Gal-3水平與Hb顯著負(fù)相關(guān)，是慢性心力衰竭患者貧血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中FGF-23對(duì)貧血具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，靈敏度為85.1%，特異度為70.8%，略高于Gal-3，這可能與Klotho蛋白廣泛分布于腎臟相關(guān)。提示FGF-23和Gal-3可能通過(guò)影響腎功能、促進(jìn)腎纖維化參與心力衰竭患者貧血的發(fā)生。

綜上，F(xiàn)GF-23和Gal-3對(duì)心臟和腎臟均存在廣泛影響，與心力衰竭患者發(fā)生貧血密切相關(guān)，二者是否存在某種內(nèi)在機(jī)制、以貧血為介質(zhì)加重心力衰竭還有待進(jìn)一步研究。早期檢測(cè)有助于評(píng)估患者的心腎功能、預(yù)警貧血的發(fā)生情況，為心力衰竭炎癥學(xué)說(shuō)提供更多的理論支持。血液生化指標(biāo)易受多因素影響，本研究結(jié)果可能存在一定的偏倚；且本研究樣本量較小，有待進(jìn)一步大樣本多中心的研究加以證實(shí)。