徐麗麗 刁興芹

[摘要] 目的 綜合評(píng)價(jià)中國(guó)漢族人群基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）C1562T基因多態(tài)性與冠心病之間的關(guān)系。 方法 全面檢索1998年5月13日～2018年5月13日萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)以及優(yōu)秀碩博論文庫(kù)及中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于漢族人群MMP-9 C1562T多態(tài)性與冠心病相關(guān)性的病例對(duì)照研究，制定嚴(yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)。分析含有突變基因T的（TT+CT）基因型個(gè)體相對(duì)于CC基因型個(gè)體發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)以及T等位基因相對(duì)于C等位基因的風(fēng)險(xiǎn)（通過(guò)OR及95%CI）。采用stata11.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，計(jì)算相應(yīng)的效應(yīng)指標(biāo)。 結(jié)果 15個(gè)相關(guān)研究共計(jì)納入冠心病患者2831例，對(duì)照人群2522例。Meta分析結(jié)果提示，（TT+CT）基因型個(gè)體罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于CC基因型個(gè)體（隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=1.75，95%CI=1.45～2.11，P<0.01）;T等位基因相對(duì)C等位基因其風(fēng)險(xiǎn)亦較高（隨機(jī)效應(yīng)模型，OR=1.69，95%CI=1.41～2.03，P<0.01）。 結(jié)論 MMP-9 C1562T基因多態(tài)性與我國(guó)漢族人群冠心病的發(fā)生密切相關(guān)，攜帶突變基因T的個(gè)體其發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)較高，提示攜帶突變基因T可能是發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素之一。

[關(guān)鍵詞] 冠心病;基質(zhì)金屬蛋白酶-9;基因多態(tài)性;Meta分析

[中圖分類號(hào)] R541.4 ? ? ? ? ?[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A ? ? ? ? ?[文章編號(hào)] 1673-9701（2019）24-0022-05

[Abstract] Objective To comprehensively evaluate the relationship between matrix metalloproteinase-9（MMP-9） C1562T gene polymorphism and coronary heart disease in Chinese Han population. Methods The case-control studies on the association between MMP-9 C1562T polymorphism and coronary heart disease in Han population were comprehensively searched in Wanfang Database， Chongqing Weipu Database， China Journal Full-text Database， and Excellent Master's Thesis Database and China's Important Conference Papers Full-text Database from May 13， 1998 to May 13， 2018. Strict inclusion criteria were developed. The risk of coronary heart disease in individuals with（TT+CT） genotypes containing the mutated gene T relative to CC genotype individuals and the risk of the T allele relative to the C allele（by OR and 95%CI） were analyzed. Statistics were calculated using stata11.0， and the corresponding effect indicators were calculated. Results A total of 2831 patients with coronary heart disease were included in the 15 related studies， and 2522 were in the control group. Meta-analysis results suggested that（TT+CT） genotype individuals were significantly more likely to have coronary heart disease than CC genotype individuals（random effect model， OR=1.75， 95%CI=1.45-2.11， P<0.01）. The risk of the T allele gene relative to the C allele was also higher（random effect model， OR=1.69， 95%CI=1.41-2.03， P<0.01）. Conclusion The MMP-9 C1562T gene polymorphism is closely related to the occurrence of coronary heart disease in Chinese Han population. The risk of coronary heart disease is higher in individuals with mutation gene T， suggesting that carrying the mutant gene T may be one of the risk factors for coronary heart disease.

[Key words] Coronary heart disease; Matrix metalloproteinase-9; Gene polymorphism; Meta-analysis

基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metallopeptidase-9，MMP-9），又稱明膠酶B，屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族成員之一。其參與細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而參與動(dòng)脈粥樣硬化、粥樣斑塊破裂等病理生理過(guò)程。近年來(lái)有關(guān)MMP-9基因多態(tài)性與冠心病關(guān)系的研究引起廣泛關(guān)注，但目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于MMP-9基因多態(tài)性與冠心病關(guān)系的研究結(jié)果不盡相同[1-3]，甚至對(duì)同一種族不同地區(qū)人群的研究也有相互矛盾的結(jié)果產(chǎn)生。因此有必要對(duì)各個(gè)研究進(jìn)行綜合分析探討。本文旨在通過(guò)Meta分析方法綜合多個(gè)研究探討中國(guó)漢族人群MMP-9 C1562T基因多態(tài)性與冠心病之間的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

用“基質(zhì)金屬蛋白酶-9”、“基因多態(tài)性”、“冠心病”及其同義詞作為關(guān)鍵詞聯(lián)合檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)以及優(yōu)秀碩博論文庫(kù)及中國(guó)重要會(huì)議論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)。以“matrix metallopeptidase-9”、“ polymorphism”、“ coronary heart disease”及同義詞作為關(guān)鍵詞檢索Pubmed和Embases數(shù)據(jù)庫(kù)，獲取發(fā)表在外文期刊上的有關(guān)國(guó)內(nèi)漢族人群的相關(guān)研究。同時(shí)對(duì)檢索到的相關(guān)論文的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手工檢索以避免漏掉相關(guān)研究文獻(xiàn)。首次檢索日期為1998年5月13日;末次檢索日期為2018年5月13日。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ?（1）研究均為獨(dú)立的病例對(duì)照研究，研究對(duì)象為中國(guó)漢族人群;（2）原始研究均提供OR及95%CI，或可以通過(guò)計(jì)算獲得;（3）冠心病診斷均符合1979年WHO標(biāo)準(zhǔn);（4）對(duì)照組基因型分布符合Hard-Weinberg遺傳平衡定律;（5）對(duì)于同一人群重復(fù)發(fā)表者，只選擇其中資料最完整的文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ?（1）研究對(duì)象為非漢族人群（包括針對(duì)中國(guó)少數(shù)民族的研究）;（2）研究缺乏正常對(duì)照組; （3）重復(fù)發(fā)表;（4）對(duì)照組基因型分布不符合Hard-Weinberg遺傳平衡定律;（5）研究位點(diǎn)為非C1562T位點(diǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1.3.1 異質(zhì)性評(píng)估 ?采用Q檢驗(yàn)及I2檢驗(yàn)評(píng)估各研究間的異質(zhì)性;若P>α則表明無(wú)明顯異質(zhì)性;若P≤α則表明有明顯異質(zhì)性。以α=0.1作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

1.3.2 Meta分析及模型的選擇 ?本次研究主要分析含有突變基因T的（TT+CT）基因型個(gè)體相對(duì)于CC基因型個(gè)體發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)以及T等位基因相對(duì)于C等位基因的風(fēng)險(xiǎn)（通過(guò)OR及95%CI）。

根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，選擇相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并模型。如各研究結(jié)果無(wú)明顯異質(zhì)性，則采用M-H固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并;若有明顯異質(zhì)性則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。計(jì)算合并OR值及95%CI。數(shù)據(jù)合并采用Z檢驗(yàn)，以α=0.05作為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

1.3.3 偏倚分析 ?通過(guò)stata11.0軟件繪制漏斗圖判斷有無(wú)發(fā)表偏倚，并用失安全系數(shù)（fail-safe number，Nfs0.05）對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量判斷。

數(shù)據(jù)分析采用stata11.0統(tǒng)計(jì)軟件包完成。Hard-Weinberg遺傳平衡檢驗(yàn)及失安全系數(shù)計(jì)算利用Microsoft Excel 2003 內(nèi)嵌統(tǒng)計(jì)函數(shù)完成。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)納入情況

經(jīng)過(guò)初步檢索得到32篇關(guān)于中國(guó)大陸人群MMP-9多態(tài)性與冠心病的文獻(xiàn)（中文29篇，英文3篇;其中包括學(xué)位論文7篇，會(huì)議摘要1篇）。經(jīng)過(guò)閱讀全文排除其中17篇，原因如下：來(lái)自少數(shù)民族研究5篇，未設(shè)正常對(duì)照組3篇，不符合遺傳平衡定律6篇，數(shù)據(jù)重復(fù)2篇，無(wú)法得到完整數(shù)據(jù)1篇。最后入選文獻(xiàn)15篇[4-18]，共計(jì)納入冠心病患者2831例，對(duì)照人群2522例。所有入選冠心病診斷均符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中14篇文獻(xiàn)[5-18]均進(jìn)一步經(jīng)過(guò)冠脈造影證實(shí)。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.2異質(zhì)性檢驗(yàn)

從圖1、2中可以看到，（TT+CT）/CC基因型比較模型（I2=40.8%，P=0.051）和等位基因T/C比較模型（I2=47.1%，P=0.023）中，P值均小于0.1，認(rèn)為有異質(zhì)性，故在分析時(shí)均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。

2.3 Meta分析結(jié)果

異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間存在一定程度的異質(zhì)性，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并。分析結(jié)果表明，在至少攜帶一個(gè)突變基因T的基因型個(gè)體（TT+CT）相對(duì)于不攜帶突變基因的CC基因型個(gè)體發(fā)生冠心病的風(fēng)險(xiǎn)分析中，（TT+CT）基因型個(gè)體罹患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于CC基因型個(gè)體（OR=1.75，95%CI=1.45～2.11），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。T等位基因相對(duì)C等位基因其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦較高（R=1.69，95%CI=1.41～2.03），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。具體結(jié)果見(jiàn)圖1、2。

2.4 發(fā)表偏倚的評(píng)估

Revman繪制的漏斗圖（圖3、4）表明各研究并未完全對(duì)稱排列，提示有發(fā)表偏倚。通過(guò)進(jìn)一步計(jì)算失安全系數(shù)Nfs0.05評(píng)估發(fā)表偏倚。（TT+CT）/CC基因型比較模型中Nfs0.05為326.51;等位基因T/C比較模型中Nfs0.05為342.16。相對(duì)于研究個(gè)數(shù)（k=15）均較大。故可以認(rèn)為發(fā)表偏倚較小，不影響研究結(jié)論。

3討論

MMP-9位于人類染色體20q11.2-13.1，含有13個(gè)外顯子。其最初以無(wú)活性的酶原形式存在，正常情況下，MMP-9在維持細(xì)胞外基質(zhì)的降解及合成的動(dòng)態(tài)平衡中發(fā)揮著重要作用，而一旦其功能失調(diào)，則會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的不良后果[19]：過(guò)度活化的MMP-9能夠通過(guò)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞遷移引起血管的狹窄和阻塞，引起組織缺血;病理狀態(tài)下，如在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織中，MMP-9處于高度活化狀態(tài)，其通過(guò)大量降解細(xì)胞外基質(zhì)，引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊纖維帽崩解和斑塊破裂，進(jìn)而引起血栓形成，造成冠心病尤其是急性冠脈綜合征等事件的發(fā)生。

目前研究發(fā)現(xiàn)MMP-9有3個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)：C1562T、R279Q和C+6T。而C1562T位于啟動(dòng)子區(qū)，其基因突變對(duì)MMP-9影響較大，故國(guó)內(nèi)外研究主要集中于C1562T。而C1562T多態(tài)性與冠心病之間的關(guān)系受到人們的廣泛關(guān)注，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于MMP-9 C1562T與冠心病關(guān)系的研究結(jié)論不甚一致：Cho HJ等[2]發(fā)現(xiàn)在朝鮮族人中1562CC基因型是冠心病發(fā)生的保護(hù)因素（OR=0.203，95%CI=0.063～0.651），而Haberbosch W等[3]在對(duì)德國(guó)人群的研究中卻未發(fā)現(xiàn)C1562T多態(tài)性與冠心病之間有相關(guān)性。國(guó)內(nèi)馬依彤等[11]發(fā)現(xiàn)，在校正吸煙、高血壓、糖尿病、高脂血癥等傳統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)因素后，1562T等位基因仍然是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR=1.596，95%CI=1.128～2.259），但C1562T多態(tài)性與冠脈狹窄程度無(wú)關(guān)（P=0.51）。不同研究之間得出不同的研究結(jié)論，這可能與種族的差異性有關(guān)。

本研究通過(guò)綜合分析國(guó)內(nèi)多個(gè)研究來(lái)探討MMP-9 C1562T多態(tài)性與國(guó)內(nèi)漢族人群冠心病發(fā)生的關(guān)系，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)：攜帶至少一個(gè)突變基因T的基因型（TT+CT）個(gè)體其發(fā)生冠心病的的風(fēng)險(xiǎn)是不攜帶突變基因的CC基因型個(gè)體的1.75倍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;T等位基因相對(duì)C等位基因其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)亦較高（OR=1.69，95%CI=1.41～2.03，P<0.01）。雖然研究對(duì)象均為我國(guó)漢族人群，但異質(zhì)性檢測(cè)表明各研究間存在一定程度的異質(zhì)性，這可能與地區(qū)差異有關(guān)。另外，各研究對(duì)于對(duì)照組人群的選擇（有的以正常健康人群作為對(duì)照，有的以懷疑冠心病而經(jīng)冠脈造影排除的人群作為對(duì)照）也可能是造成異質(zhì)性的原因之一。在偏倚分析中，漏斗圖雖然提示存在發(fā)表偏倚，但我們進(jìn)一步通過(guò)Nfs0.05來(lái)對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行定量判斷，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于研究個(gè)數(shù)（k=15），Nfs0.05（TT+CT/CC和T/C分別為326.51、342.16）數(shù)值較大，提示發(fā)表偏倚對(duì)結(jié)論的影響較小。另外各個(gè)研究對(duì)冠心病患者的入選較為嚴(yán)格（均經(jīng)過(guò)冠脈造影證實(shí)），因此經(jīng)過(guò)Meta分析得出的研究結(jié)論具有較高的可信度。

目前研究[20]提示MMP-9 C1562T基因多態(tài)性與冠心病發(fā)生的可能機(jī)制如下：MMP-9啟動(dòng)子區(qū)的C1562T突變，會(huì)產(chǎn)生低活性的CC和突變后高活性的TT、TC的啟動(dòng)子基因型，繼而通過(guò)轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控MMP-9酶蛋白合成的數(shù)量。這可能與該突變點(diǎn)恰好位于該基因與其轉(zhuǎn)錄抑制蛋白結(jié)合的區(qū)域有關(guān)。當(dāng)C突變?yōu)門(mén)后，使該區(qū)域的構(gòu)型發(fā)生變化，基因與轉(zhuǎn)錄抑制蛋白結(jié)合能力下降，轉(zhuǎn)錄抑制作用減弱，最終表現(xiàn)為啟動(dòng)子的活性增強(qiáng)，蛋白質(zhì)的表達(dá)增加。此外，高度活化和表達(dá)水平顯著增加的MMP-9還能夠促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞向動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的遷移和侵潤(rùn)，導(dǎo)致冠心病的發(fā)生[21-27]。

綜上所述，本Meta分析提示在中國(guó)漢族人群中，MMP-9 C1562T基因多態(tài)性與冠心病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，攜帶突變基因T可能是發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)因素之一。

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（收稿日期：2019-04-29）