陳 椿,楊 哲,黃贊松

陳椿,楊哲,右江民族醫(yī)學院研究生學院 廣西壯族自治區(qū)百色市533000

黃贊松,右江民族醫(yī)學院附屬醫(yī)院消化內科,廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學研究中心 廣西壯族自治區(qū)百色市 533000

核心提要：近年來,肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的分子生物學研究取的許多新的成果,尤其是了發(fā)現(xiàn)某些細胞信號轉導通路的激活或者抑制在HCC細胞的發(fā)生、發(fā)展中起著重要推動作用,本文綜述了近年來HCC中信號轉導通路的最新研究進展,探討其作用機制及與HCC的相關性.

0 引言

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)簡稱肝癌,是全球導致死亡的第二大癌癥,據統(tǒng)計,2015年全球HCC新發(fā)病例85.4萬,其中我國新發(fā)HCC病例數(shù)37萬,居全國惡性腫瘤發(fā)病數(shù)第4位,發(fā)病率為26.92/10萬,其中男性發(fā)病率大于女性發(fā)病率[1,2].由于HCC發(fā)病隱匿,早期無明顯癥狀,大多數(shù)HCC患者就診時已發(fā)展至晚期,雖然目前現(xiàn)有的治療手段包括手術、介入、放療、化療在一定程度下能延緩HCC的發(fā)生、發(fā)展[3],但往往療效較差,且預后不佳,嚴重影響了國民身體健康以及加重國家經濟負擔.目前已知,在各種致癌因素作用下(如乙肝病毒、酒精、黃曲霉素、遺傳因素等),HCC的發(fā)生呈現(xiàn)為肝細胞損傷、變性、纖維化,進而癌變的多階段復雜過程.從分子生物學的角度看,HCC是正常細胞轉化為變異的、細胞增殖失控和具有侵襲性的惡性腫瘤細胞,或者是原癌基因激活與抑癌基因異常表達共同作用的最終結果[4].近年來研究表明[5-7],信號轉導通路可以通過調控原癌基因和抑癌基因表達,影響細胞增殖周期、腫瘤血管生成、促進細胞凋亡等多個方面在HCC中發(fā)揮作用.故探討HCC細胞中細胞信號轉導通路作用機制,將對HCC的預防及治療具有重要意義,本文將對近年來有關HCC的細胞信號轉導通路的研究做一綜述.

1 絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號轉導通路,普遍存在于真核細胞內,主要介導細胞外刺激信號,如細胞因子、神經遞質、激素等從細胞表面?zhèn)鲗У郊毎藘炔?與細胞的增殖、凋亡、自噬等生理過程密切相關,是生物體內重要的信號轉導通路之一.

目前在哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)的MAPK信號轉導通路主要有5條：細胞外信號調節(jié)蛋白激酶(extrlacelular signal regulated protein kinase1/2,ERK1/2)、Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)、大絲裂素活化蛋白激酶1(big map kinase 1,BMK1)、p38MAPK(p38 mitogenactivated protein kinase)以及ERK3/4通路[8].其中ERK1/2,JNK,p38MAPK這三條信號轉導通路研究最多,有研究[9]表明,各種HCC致病因素如肝炎病毒、酒精、化學致癌物等能異常激活MAPK信號轉導通路,從而促進HCC的發(fā)生、發(fā)展、轉移以及腫瘤血管形成,其中ERK信號轉導通路主要參與HCC發(fā)生、增殖、轉移以及腫瘤血管形成,JNK信號轉導通路主要參與細胞的增殖、分化、凋亡等過程,p38MAPK信號轉導通路主要參與細胞凋亡過程.

1.1 ERK1/2信號轉導通路 該通路激活是RAS/RAF/MEK/ERK信號級聯(lián)反應的過程,首先受多種細胞外信號刺激,屬于小分子GTP酶超家族的RAS-GTP直接與RAF結合并將其激活,活化后的RAF進一步磷酸化MEK,后者激活ERK1/2,這一過程將細胞外信號傳遞到細胞核內,促使細胞增殖、遷移和微血管形成[10].

目前可以在90%HCC組織中發(fā)現(xiàn)RAS/RAF/MEK/ERK信號轉導通路被激活的現(xiàn)象[11].Ras作為一種癌基因,有研究發(fā)現(xiàn)[12]在Ras癌基因誘導的轉基因小鼠肝腫瘤組織中,ERK蛋白表達較其他組織明顯升高,提示Ras的活化刺激了ERK信號轉導通路.絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶4(serine/threonine protein kinase,STK4)對HCC侵襲、生長及轉移具有促進作用,趙小麗等[13]發(fā)現(xiàn)其機制可能是通過激活MAPK信號轉導通路中的p-ERK蛋白表達,進一步促進細胞因子的表達,從而提高HCC細胞的增殖和侵襲能力.

1.2 JNK信號轉導通路 JNK主要有三種亞型：JNK1,JNK2,JNK3.JNK1和JNK2分布在所有細胞中,而JNK3主要分布在腦,心臟和睪丸細胞中[14].細胞因子、生長因子、物理、化學應激等多種因素刺激作用下,順序激活MAP3K,MKK4和MKK7,然后磷酸化JNK,活化的JNK使c-JUN,ATF2,P53等轉錄因子磷酸化,誘導形成轉錄因子激活蛋白-1(activator protein-1,AP-1),進而調控細胞增殖、分化、調亡[15].

蒙麗恒等[16]研究發(fā)現(xiàn)晚期糖基化終末產物與其受體結合能激活JNK信號轉導通路,并在2型糖尿病合并HCC患者的癌組織中發(fā)現(xiàn)MKK7,JNK1高表達,提示JNK信號轉導通路的激活可能促進2型糖尿病患者HCC的發(fā)生、發(fā)展.同時還有研究[17]發(fā)現(xiàn)在31例HCC樣本中,有55%活化的JNK1表達水平增高,且與腫瘤大小、包膜有關,提示JNK1活化促進HCC細胞增殖.

1.3 p38 MAPK信號轉導通路 p38 MAPK家族有4個亞型p38α,p38β,p38γ和p38δ,其中p38α最常見.多種細胞因子和環(huán)境應激可激活并誘導p38 MAPK中酪氨酸和蘇氨酸位點雙磷酸化,活化的p38 MAPK進入細胞核調節(jié)轉錄因子的活性.

除了在應激反應中的作用,最近的研究[18]表明p38 MAPK還在介導細胞凋亡和生長抑制信號的通路中發(fā)揮作用.孟燕等[19]研究發(fā)現(xiàn),在HCC中存在缺氧微環(huán)境,適應缺氧成為HCC發(fā)生發(fā)展的重要過程.在缺氧條件下,HCC細胞會通過下調p38 MAPK mRNA及p38 MAPK,P-p38MAPK蛋白的表達從而抑制細胞凋亡,即通過抑制p38 MAPK信號轉導通路抑制HCC細胞的凋亡.Song等[20]發(fā)現(xiàn)多環(huán)芳香烴能促進HCC HepG2細胞miRNA-181的表達,抑制p38 MAPK信號轉導通路,從而抑制癌細胞的凋亡,促進HCC的持續(xù)增殖.上述研究都從反向證明了p38 MAPK信號轉導通路的激活會促進HCC的凋亡.

2 Hippo信號轉導通路

Hippo信號轉導通路是首先在果蠅體內中發(fā)現(xiàn)的一條高度保守的信號轉導通路,以果蠅激酶Hippo命名,其核心分子包括Hpo、Sav、Wts、Mats,在人類細胞中有對應的同源類似物,分別為哺乳動物STE20蛋白激酶家族1/2(MST1/2)、薩爾瓦多家族1(SAVl)、大腫瘤抑制基因1/2激酶(LATSl/2)和MOB激酶激活物1A/1B(MOB1A/1B).轉錄共激活因子相關蛋白(yesassociated protein,YAP)是Hippo信號轉導通路下游效應分子,被認為是一種癌基因[21].當YAP處于活性狀態(tài)時,它們轉移到細胞核內結合TEAD轉錄因子家族,誘導多種參與細胞增殖、生存和遷移的基因表達,如CylinDl、cyclinE及CTGF等[22,23].

Wu等[24]研究發(fā)現(xiàn),YAP表達與HBV陽性HCC樣本中的乙型肝炎病毒X蛋白(hepatitis B virus X protein,HBX)表達呈正相關,提示HBX能促進YAP轉錄和表達,這可能是乙型肝炎致癌機制之一.Wu等[25]研究發(fā)現(xiàn),肝膽管癌YAP陽性表達率比肝細胞癌高,高YAP表達與腫瘤大小、肝硬化、血管侵犯、肝內轉移有密切聯(lián)系.Li等[26]研究發(fā)現(xiàn),YAP陰性的HCC患者行肝移植術后的無病生存率顯著高于YAP陽性的,且分析發(fā)現(xiàn)YAP是HCC肝移植術后腫瘤復發(fā)的獨立預后指標.

Hippo信號轉導通路核心作用就是讓YAP失活,當MST1/2在SAVl和MOB1A/1B輔助下依次磷酸化LATS1/2時,活化的LATS1/2能抑制YAP進入細胞核內發(fā)揮作用.Wang等[27]發(fā)現(xiàn)HCC組織中YAP水平與LATS1水平呈負相關,且與正常組織相比,HCC組織中表達的YAP水平顯著升高,提示YAP活性下降進一步促進HCC形成.Lu等[28]研究發(fā)現(xiàn),MST1/2功能均失活的突變小鼠肝臟進行性增大,長期監(jiān)測可發(fā)現(xiàn)多個腫瘤病灶,在了Savl功能失活的小鼠上也出現(xiàn)類似的結果,證明了MST1/2要靠Savl介導才可以活化,而且肝細胞的惡性增殖與MST1/2和 Savl失活有關.

3 Notch信號轉導通路

Notch信號轉導通路與肝臟發(fā)育、損傷修復、纖維化密切相關,在慢性損傷作用下,促進病理性修復過程,導致肝纖維化、結構破壞和HCC發(fā)生[29].

人類Notch信號轉導通路由受體(Notch1-4)、配體(Jag1、2,DLL1、3、4)、細胞內效應分子(CSL-DNA結合蛋白)組成.經典的Notch信號通路激活途徑由兩個相鄰細胞的Notch受體與配體相互作用而激活,由γ-分泌酶復合體酶和各種輔助因子裂解釋放Notch受體的胞內結構域(the intracellular domain of Notch,ICN)至胞質中,隨后轉運到細胞核中與CSL-DNA蛋白的結合使CSL蛋白由轉錄抑制物轉變?yōu)檗D錄激活物,激活靶基因的轉錄,發(fā)揮其在細胞增殖、分化、凋亡中的重要調節(jié)作用[30],影響多個器官的發(fā)育和功能.

同時,Notch信號轉導通路在調控HCC的侵襲、轉移等方面也發(fā)揮重要作用.Banerjee等[31]研究發(fā)現(xiàn),Notch1和Jag-1在HCC組織中的表達明顯高于癌旁和正常組織,且Notch信號轉導通路與腫瘤的淋巴結轉移、靜脈侵犯和腫瘤分化程度密切相關.Sun等[32]研究顯示HCC細胞中Notch1突變率比正常組織高,Notch信號轉導通路相關分子在超過80%的HCC組織中高表達,明確了Notch1等相關信號蛋白在HCC早期診斷中的價值.胡廣軍等[33]使用Notch信號轉導通路阻斷劑能顯著降低HCC細胞在Transwell小室中遷移侵襲能力,說明通過阻斷Notch信號轉導通路能有效抑制HCC細胞的侵襲遷移過程,其機制可能是通過調節(jié)下游相關蛋白的表達抑制HCC細胞的轉移和侵襲.楊永光等[34]發(fā)現(xiàn)Notch3在HCC組織中明顯高表達,當沉默HCC QGY7701細胞Notch3表達后,HCC細胞侵襲轉移能力明顯減弱,提示Notch3與HCC發(fā)生密切相關,并參與HCC侵襲及轉移.張勇等[35]研究顯示HCC患者中Notchl陽性表達率與HCC分化程度、衛(wèi)星灶、門靜脈癌栓、淋巴結轉移、AJCC分期呈正相關,說明Notchl參與了HCC的發(fā)展、浸潤及轉移,對患者預后生存具有獨立預測作用.

4 Wnt信號轉導通路

Wnt信號轉導通路在胚胎形成、細胞增殖、分化和血管生成中起著重要作用.目前發(fā)現(xiàn)的Wnt信號轉導通路主要分為經典Wnt途徑和非經典Wnt途徑,經典Wnt途徑也稱為Wnt/β-catenin信號通路,其中β-連接蛋白(β-catenin)是HCC發(fā)生發(fā)展轉移的關鍵因子,由CTNNB1突變基因編碼[36].當Wnt蛋白與卷曲蛋白(frizzled,FZL)和低密度脂蛋白受體相關蛋白5/6(lipoprotein receptor-related protein 5/6,LRP5/6)結合后,引起由結腸腺瘤樣息肉病蛋白(adenomatous polyosis coli,APC)、糖原合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK-3β)、軸蛋白(axin)組成的GSK3β-APCAxin蛋白酶體復合物裂解,導致β-catenin在細胞質內積累并轉移至細胞核內,與cAMP應答元件結合因子結合蛋白(cyclic AMP response element binding factor binding protein,CBP)及T細胞轉錄因子/淋巴樣增強因子(TCF/LEF)結合,參與下游有關細胞增殖、遷移、細胞周期調控靶基因的轉錄,其過表達誘導腫瘤的發(fā)生[37].相反,在正常生理情況下,GSK3β-APC- Axin蛋白酶體復合物磷酸化β-catenin并將其降解,維持細胞內β-catenin穩(wěn)定.

閃海霞等[38]研究發(fā)現(xiàn)β-catenin在HCC細胞的胞漿和細胞核內聚集高表達,同時其異常表達與HCC是否合并肝硬化、腫瘤大小、術后復發(fā)、轉移等具有密切聯(lián)系.同時,β-catenin高表達也與CTNNB1突變基因有關,研究[39]發(fā)現(xiàn)1/3的HCC中有CTNNB1突變基因,導致了β-catenin過表達,促進HCC發(fā)生.HCV可以通過誘導miR-155表達激活Wnt信號,導致β-catenin在核內積聚促進肝細胞增殖,從而誘導HCC發(fā)生[40].還有研究[41,42]發(fā)現(xiàn)Wnt3蛋白在大多數(shù)HCC組織中呈現(xiàn)高表達,某些miRNAs可通過下調Wnt3表達抑制HCC的增殖和轉移,如miR-1247-5[43]等,這都提示了Wnt蛋白與HCC發(fā)生有關.

但值得注意的是,不是所有Wnt蛋白家族成員都促進HCC發(fā)生發(fā)展,如目前已知的Wnt5a在HCC組織中低表達,且Wnt3蛋白表達呈負相關[44],其機制可能通過非經典Wnt信號途徑起作用[45],提示Wnt5a對HCC發(fā)生有抑制作用.同時,APC在體內負性調節(jié)β-catenin水平,對維持β-catenin水平有重要作用,編碼的APC基因在HCC中高度突變.一項分析顯示[46],APC基因啟動子甲基化與HCC風險強關聯(lián).另有研究[47,48]指出,在HCC組織中APC基因啟動子高度甲基化,突變的APC基因無法編碼APC蛋白,致使APC蛋白表達下降,β-catenin水平升高,誘導HCC發(fā)生.還有研究[49]發(fā)現(xiàn),LncRNA-H19能抑制HCC細胞HepG2的增殖,促進HepG2細胞凋亡,其機制可能與抑制Wnt信號通路有關[50].綜上所述,研究抑制經典Wnt/β-catenin信號轉導通路的靶向藥物可以為HCC靶向治療提供方向.

5 核轉錄因子-κB信號轉導通路

慢性病毒性肝炎是導致HCC發(fā)生的主要病因,由肝炎演變成HCC的長期慢性炎癥過程中,核轉錄因子-κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)信號轉導通路是促進HCC形成的重要環(huán)節(jié).

NF-κB信號轉導通路是一條高度保守的進化通路,首先在黑腹果蠅中發(fā)現(xiàn),在免疫和炎癥反應的調節(jié)中起關鍵性作用,人NF-κB家族由5個亞基組成：p50、p52、cRel、p65(也稱為RelA)和RelB,分別由NFKB1、NFKB2、REL、RELA和RELB基因編碼[51].各亞基之間可組合成同源或異源二聚體發(fā)揮作用,其中最常見的NF-κB二聚體是p65與p50組成的異源二聚體[52].NF-κB抑制因子(inhibitor of kappaB,IκB)是一類NF-κB抑制蛋白,其家族成員包括IκBα、IκBβ、IκBλ、IκBε、IκBNS、Bcl-3、IκBζ,在無外界信號激活情況下,IκBα與NF-κB結合,阻礙其進入細胞核內與DNA結合[53].經典NF-κB信號轉導通路激活途徑在炎癥反應中最常見,在病毒、細菌脂多糖、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)和白介素(interleukin,IL)-1等各種炎癥因子的刺激下,激活IκB激酶(IκB kinase,IKK),活化的IKK將IκB兩個絲氨酸殘基(Ser32和Ser36)磷酸化,使其通過泛素酶途徑降解,游離的NF-κB進入細胞核,激活下游基因轉錄.

顧星等[54]從鼠肝細胞惡性轉化模型中研究發(fā)現(xiàn),在肝細胞進展到HCC過程中,該通路關鍵分子NF-κB和TNFα表達呈進行性增加,從良性肝病到HCC患者的血清NF-κB、TNFα表達水平顯著增加,其臨床病理學特征顯示兩者表達與HBV感染顯著相關,提示NF-κB通路與HCC發(fā)生、發(fā)展關系十分密切.同時,NF-κB信轉導號通路不僅參與HCC自身免疫和慢性炎癥,還有HCC轉移有關.基質金屬蛋白酶(matrix metallop roteinase,MMPs)是降解細胞外基質的重要物質,在腫瘤的侵襲轉移中起關鍵作用,Tang等[55]通過實驗發(fā)現(xiàn),14-3-3β蛋白在HCC組織中過表達可激活 NF-κB信號通路,從而進一步上調MMP-2和MMP-9的表達,促進HCC的轉移,提示在治療上可通過抑制NF-κB信號通路激活從而抑制HCC轉移.長期大量飲酒被認為是HCC的重要危險因素,與HCC的進展和轉移有關,其機制可能與激活NF-κB信號通路,從而導致血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)過表達,促進HCC侵犯和轉移[56].

6 VEGF信號轉導通路

VEGF信號轉導通路是刺激腫瘤血管生成的重要通路,首先由Ferrara和Henzel教授在牛垂體濾泡細胞中發(fā)現(xiàn),目前發(fā)現(xiàn)其家族成員包括VEGF-A,VEGF-B,VEGF-C,VEGF-D,VEGF-E和胎盤生長因子(placental growth factor,PLGF).VEGF通過與VEGF受體(VEGF receptor,VEGFR)結合發(fā)揮作用,VEGFR屬于酪氨酸蛋白激酶家族,主要包括3種類型：VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3.VEGFR-1和VEGFR-2主要表達在血管內皮細胞,而VEGFR-3主要表達在淋巴細胞內[57].

當HCC迅速生長時,需要大量的氧氣和營養(yǎng)物質供應,此時腫瘤血管生成不能滿足HCC生長需要,從而形成缺氧的微環(huán)境.缺氧是腫瘤血管生成的關鍵微環(huán)境因子,缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor-1,HIF-1)的同分異構體 HIF-1α和HIF-1β二聚化形成轉錄因子結合到VEGF基因,誘導VEGF轉錄和翻譯,活化的VEGF結合到VEGFR-1和VEGFR-2,激活多條信號轉導通路,促使細胞增殖和遷移、新生血管形成[58,59].楊濤等[60]研究發(fā)現(xiàn),HCC組織中HIF-1α和VEGF高度表達,且兩者間呈正相關,與腫瘤分期、轉移密切相關,證實了HIF-1誘導VEGF表達.王育蓉等[61]發(fā)現(xiàn)HCC細胞中的轉錄因子Sp1和VEGF表達在低氧后隨著時間推移逐漸升高,說明低氧可能通過促進核轉錄因子Sp1表達,進而促進VEGF轉錄.淋巴結轉移也是HCC轉移的重要形式,VEGF-C是HCC淋巴結轉移的獨立危險因素[62],VEGF-C與受體VEGFR-3結合促進癌周淋巴管形成,導致HCC淋巴轉移[63].還有研究表明[64-66],通過下調VEGF表達,可以明顯抑制HCC細胞的增殖,提示可以通過研究VEGF信號通路抑制劑,為HCC靶向治療提供方向.目前,針對阻斷VEGFR的新型靶向藥物索拉非尼已經廣泛應用于臨床,為廣大HCC晚期的患者帶來福音,臨床研究顯示,搭配傳統(tǒng)化療藥物聯(lián)合使用能有效改善HCC患者病情,提高患者生存率[67].

7 PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路

PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路包括磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)、蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)又稱為Akt、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR),其在細胞生長、代謝、存活、轉移和對化療耐藥等許多重要細胞過程發(fā)揮重要調控作用.PI3K由p110催化亞基和p85調節(jié)亞基組成,當其受到各類生長因子如表皮生長因子受體(epiderma lgrowth factor receptor,EGFR),RTK,c-Met等激活時,在細胞膜上磷酸化磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate,PIP2)產生第二信使磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol-3,4,5-bisphosphate,PIP3).Akt是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶,包括Akt1、Akt2、Akt3.活化后的PIP3將其募集到細胞膜上,由磷酸肌醇依賴蛋白激酶1磷酸化激活,進一步激活下游效應分子mTOR.

mTOR是一種高度保守的蛋白激酶,包括兩個蛋白復合物mTORC1和mTORC2,mTOR1通過調節(jié)p70核糖體蛋白S6激酶1和真核翻譯因子4e結合蛋白1誘導蛋白合成和細胞生長[68].PTEN是該通路的抑癌基因,可以通過將PIP3去磷酸化負性調節(jié)Akt活性[69].大量研究[70]表明,HCC患者中PI3K/Akt/mTOR信號通路頻繁激活,約有半數(shù)的HCC PTEN失活和mTOR高表達.Bassullu等[71]研究發(fā)現(xiàn),50例HCC患者中全部都有PI3K表達,有30% mTOR表達陽性,56% PTEN基因缺失.同樣的,于慧敏等[72]研究發(fā)現(xiàn),約71% HCC組織的AKT表達,77%mTOR表達,兩者表達率顯著高于癌旁組織,并呈現(xiàn)正相關關系.乙型肝炎病毒也可能通過激活PI3K/Akt/mTOR信號轉導通路促進HCC形成,研究發(fā)現(xiàn)[73]HBX在促進HCC細胞增殖的同時也上調P13K及AKT表達.所有這些研究都提示PI3K/Akt/mTOR通路的激活可能在功能上促進HCC的進展.目前,PI3K/Akt/mTOR在HCC中通路廣泛激活的細胞機制尚未完全清楚.然而,上游受體激酶的激活被認為是一個關鍵的機制,其中包括肝細胞生長因子受體(cellular-mesenchymal to epithelial transition factor,c-Met)和EGFR等過表達,研究發(fā)現(xiàn)[74],約80%的HCC患者c-Met過表達,同樣,有約50% EGFR表達陽性[75].c-Met和EGFR通過與其配體結合后激活包括PI3K/Akt/mTOR在內的其他信號轉導通路介導HCC發(fā)生,近年來,一種作用于EGFR的新型酪氨酸酶抑制劑拉帕替尼被證實在HBX上存在敏感點[76],這為進行大規(guī)模的臨床試驗提供了依據.而c-Met的特異性抑制劑Tivantinib目前臨床試驗較少.

8 Hedgehog信號轉導通路

Hedgehog信號轉導通路在研究果蠅時發(fā)現(xiàn)的一條高度保守的細胞信號通路,該通路在胚胎發(fā)育過程中起了關鍵性作用,參與細胞生長、分化、血管形成等生理過程[77].人類Hedgehog通路由配體、跨膜蛋白受體、核轉錄因子三部分組成,配體是一種分泌性糖蛋白,分別為Sonic Hedgehog(SHH)蛋白、Indian Hedgehog(IHH)蛋白和Desert Hedgehog(DHH)蛋白,在人體分布和研究最多是SHH蛋白； 跨膜蛋白受體由Patched(PTCH)受體和Smoothened(SMO)蛋白組成[78]； 核轉錄因子由Glioma(Gli)蛋白家族組成,分為Gli1、Gli2、Gli3,激活后的Gli1和Gli2進入細胞核內參與轉錄激活,而Gli3抑制轉錄[79].正常情況下,Hedgehog信號通路處于未激活狀態(tài),細胞和組織中缺乏SHH配體,此時PTCH通過與SMO結合,抑制SMO蛋白活性,從而抑制靶基因的轉錄.當受到外來刺激信號或者細胞受損時,細胞通過旁分泌或者自分泌形式釋放SHH配體與PTCH結合,解除對SMO蛋白對Gli的抑制作用,激活Gli進入細胞核內繼而激活下游靶基因啟動轉錄過程.

圖1 部分肝癌信號轉導通路間的相互聯(lián)系.MAPK：絲裂原活化蛋白激酶； NF-κB：核轉錄因子-κB； TNF：腫瘤壞死因子； IL：白介素； LRP：脂蛋白受體相關蛋白； EGFR：表皮生長因子受體.

研究發(fā)現(xiàn)[80],肝臟在損傷狀態(tài)下激活Hedgehog信號通路,啟動纖維化修復,引起肝硬化甚至HCC的發(fā)生.SHH作為啟動激活配體,有多項研究發(fā)現(xiàn)[81-83],SHH在HCC組織和細胞中呈現(xiàn)高表達,且與預后相關,使用SHH配體阻斷劑或者敲除SHH基因可有效抑制HCC細胞生長并誘導細胞凋亡.此外,研究表明[84,85]通路下游的Gli蛋白家族Gli1和Gli2可能通過促進細胞上皮-間質轉化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)和上調MMPs表達促進HCC侵襲和轉移,這與其他信號轉導通路機制是類似的,Gli也可作為評估HCC預后的一項重要指標.以上研究都進一步證實了Hedgehog信號通路激活在促進HCC增殖和轉移方面發(fā)揮重要作用.

9 結論

綜上所述,HCC是一個多因素參與,多途徑形成的復雜病理發(fā)展過程.過去有大量研究已發(fā)現(xiàn)許多信號通路參與了HCC形成的調控,本文初步探討了MAPK,Hippo,Notch,Wnt,NF-κB,VEGF和PI3K/Akt/mTOR,Hedgehog這八條信號通路與HCC的相關性.正常情況下,大部分信號通路都正常控制著肝細胞的自我更新和生理活動,當各種致病因素激活或者抑制這些信號通路時,它們就會在影響HCC細胞增殖、侵襲、轉移、凋亡等方面發(fā)揮著不同作用.然而實際上細胞中的信號轉導通路網絡異常復雜,不僅受單個信號蛋白分子的調控,還可能受到多個信號蛋白或信號通路網絡的調控(圖1).因此,隨著分子生物學研究的深入和技術發(fā)展,筆者認為今后HCC信號轉導通路的研究工作重點,可能是進一步深入地研究各個信號轉導通路在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的具體分子機制,同時探討各信號分子之間的相互聯(lián)系以及在HCC形成過程中的共同作用.相信這樣的研究將有助于我們進一步了解HCC的發(fā)生發(fā)展機制以及發(fā)掘更多潛在的HCC靶向治療途徑,為其治療靶點提供新的科學依據,更好地指導我們的臨床工作.