厲 文,袁 芳,王來(lái)友

厲文,袁芳,王來(lái)友,廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院 廣東省廣州市 510006

核心提要：藥物性膽汁淤積(drug-induced cholestasis,DIC)是藥物性肝損傷常見表現(xiàn)形式,發(fā)病率逐年上升.DIC涉及的機(jī)制涉及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,肝細(xì)胞,膽小管等功能或微觀結(jié)構(gòu)的改變.針對(duì)其發(fā)生機(jī)制,研究,探索或開發(fā)DIC有效防治策略與藥物至關(guān)重要.

0 引言

肝臟是對(duì)藥物,異源物和環(huán)境毒素進(jìn)行選擇性攝取,代謝和排泄的中樞器官.這一特征使肝臟易遭受藥物毒性的侵?jǐn)_,藥物肝毒性也是新藥開發(fā)被迫終止的主要原因.藥物毒性是臨床上急性暴發(fā)性肝衰竭最常見的原因,約占全部病例數(shù)的50%以上.而膽汁淤積和肝細(xì)胞損傷及其混合型是藥物性肝損傷(drug-induced liver injury,DILI)最常見的表現(xiàn)形式,在最近發(fā)布的一項(xiàng)旨在確定中國(guó)大陸DILI發(fā)生率和原因的回顧性研究中,發(fā)現(xiàn)在收集的中國(guó)大陸共25927例確診DILI的病例中,膽汁淤積,肝細(xì)胞損傷及混合型三者比例分別為20.31%,51.39%,28.30%,中國(guó)大陸DILI年總發(fā)生率約為23.80/100萬(wàn),高于歐洲人群[1,2].膽汁淤積是指肝內(nèi)外各種原因造成膽汁分泌和排泄障礙,膽汁不能正常流入十二指腸而導(dǎo)致在肝組織蓄積或反流入血液循環(huán)的病理狀態(tài).近年來(lái)隨著人口老齡化與臨床用藥種類及聯(lián)合用藥的比例增加,包括藥物性膽汁淤積在內(nèi)(druginduced cholestasis,DIC)的DILI發(fā)病率逐年上升,已引起包括臨床藥師在內(nèi)的醫(yī)務(wù)工作者的廣泛關(guān)注[3,4].

1 臨床表型

膽汁淤積臨床可表現(xiàn)為瘙癢,乏力,尿色加深和黃疸等,早期常無(wú)癥狀僅表現(xiàn)為血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl transferase,GGT)水平升高,病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥,嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭甚至死亡.

藥物可導(dǎo)致幾種不同類型的膽汁淤積性肝損傷,這些損傷可能以急性或者慢性肝病的形式出現(xiàn).急性肝病可能伴有黃疸,通常隨著停藥而迅速消退.然而,實(shí)質(zhì)性肝損傷可能引發(fā)非特異性癥狀,如惡心,不適,肛門排氣和疲勞.少數(shù)藥物引起的膽汁淤積癥可能會(huì)出現(xiàn)腹痛或不適,例如阿莫西林-克拉維酸鹽或紅霉素引起的膽汁淤積癥.癥狀可能在開始治療后幾周或幾個(gè)月出現(xiàn).而藥物引起的慢性膽汁淤積則可出現(xiàn)黃色瘤,瘙癢和黑色素瘤等癥狀.瘙癢癥通常是患者尋求醫(yī)療護(hù)理的主要原因.藥物引起的慢性膽汁淤積通常也會(huì)在停藥后消退,但在某些情況下,如果有小葉間膽管明顯損失(vanishing bile duct syndrome,VBDS),DIC會(huì)導(dǎo)致慢性肝病,并可能發(fā)展為肝功能衰竭.很少有藥物能誘發(fā)膽石癥或模擬大管硬化性膽管炎,導(dǎo)致肝外梗阻.某些情況下,藥物毒性的肝外表現(xiàn)可能為診斷提供線索,比如：阿莫西林-克拉維酸鹽引發(fā)肝損傷的同時(shí),常伴隨急性間質(zhì)性腎炎和急性淚腺炎.類似的,1981年發(fā)生在西班牙的食吃受污染的菜籽油中毒人群同時(shí)呈現(xiàn)DIC和肺部毒性[5-7].

DIC臨床表型按發(fā)生部位,急慢性以及病理特征可分為幾類(表1和表2).無(wú)肝炎的急性DIC.此類疾病很少發(fā)生,并且引起很少或沒有肝實(shí)質(zhì)受累.這種藥物引起的膽汁淤積在組織學(xué)上表現(xiàn)為單純的小管膽汁淤積,典型地由雌激素或合成代謝類固醇產(chǎn)生.

1.1 急性DIC伴肝炎 膽汁淤積癥合并肝炎的特征是門靜脈炎癥和不同程度的肝細(xì)胞損傷和壞死.

1.2 急性DIC伴膽管損傷 此類疾病表現(xiàn)為膽管損傷,實(shí)質(zhì)肝細(xì)胞損傷最小.

表1 藥物性膽汁淤積綜合征的分類

表2 藥物性膽汁淤積的臨床癥狀

1.3 慢性藥物性膽管疾病 藥物誘導(dǎo)的這類膽汁淤積性疾病不同于具有AP或GGT單獨(dú)升高的無(wú)癥狀患者.盡管一些關(guān)于無(wú)癥狀的成人特發(fā)性膽管擴(kuò)張癥的報(bào)告未能確定病因,但其他報(bào)告表明,這些病例可能源于被忽視的藥物誘導(dǎo)的膽管損傷.引起各種DIC綜合征的常見藥物列于表3[3-7].

2 DIC的病理機(jī)制

肝細(xì)胞是高度極化的細(xì)胞,藥物進(jìn)入肝細(xì)胞的方式除了易化擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)之外,大多數(shù)需要轉(zhuǎn)運(yùn)體的介入(0相代謝),藥物被肝細(xì)胞攝取與結(jié)合胞質(zhì)蛋白后,會(huì)繼續(xù)Ⅰ相和Ⅱ相代謝反應(yīng)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化,產(chǎn)生更多水溶性代謝物.Ⅰ相代謝反應(yīng)包括氧化,羥基化和細(xì)胞色素P450(cytochrome P,CYP)系統(tǒng)介導(dǎo)的其他反應(yīng).CYP系統(tǒng)的活性在個(gè)體之間差異很大,它們的轉(zhuǎn)錄可受到外源物感受器如孕烷X受體PXR和組成型雄甾烷受體CAR的調(diào)節(jié)； Ⅱ相代謝反應(yīng)包括與硫酸鹽,葡糖醛酸,氨基酸或谷胱甘肽等形成結(jié)合物的酯化反應(yīng).一般情況下,藥物代謝反應(yīng)會(huì)增加水溶性,降低藥理活性,從而增強(qiáng)其解毒作用.然而,同樣的過(guò)程也會(huì)導(dǎo)致有毒中間體的產(chǎn)生,特別是在藥物濃度增加,酶或轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)發(fā)生遺傳改變和/或抗氧化劑如谷胱甘肽在肝內(nèi)的濃度降低的情況下,DIC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加.這些DIC一般認(rèn)為是藥物或其代謝物對(duì)肝臟不同細(xì)胞類型的直接毒性作用,干預(yù)肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能活性,微循環(huán)障礙或通過(guò)免疫介導(dǎo)的過(guò)程引起的[8,9].

表3 引起各種藥物性膽汁淤積綜合征的常見藥物

目前鑒定出的諸多調(diào)節(jié)膽汁酸和藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白(表4),極大地增進(jìn)了我們對(duì)DIC的理解[10].親脂性藥物及其代謝物排泄到膽汁的過(guò)程限制了它們?nèi)砬宄乃俣?這一過(guò)程由腺苷三磷酸依賴的小管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)節(jié),包括膽鹽外排泵(bile salt export pump,BSEP),以及多重耐藥相關(guān)蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2).轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陽(yáng)離子(通常為叔胺或季胺)的多重耐藥蛋白1(multidrug resistance protein 1,MDR1),轉(zhuǎn)運(yùn)有機(jī)陰離子的乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein,BCRP)和多藥耐藥蛋白3(multidrug resistance protein 3,MDR3).已知這些轉(zhuǎn)運(yùn)體的許多藥物底物會(huì)導(dǎo)致DIC(表4).這些母藥或其代謝產(chǎn)物可以破壞肝細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng),導(dǎo)致潛在的毒性膽酸對(duì)肝臟的損害或者增加肝細(xì)胞攝入外源性物質(zhì),而后者又會(huì)激活對(duì)肝細(xì)胞的損傷,最終導(dǎo)致DIC[11].

肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)子,位于基底外側(cè)膜,主要負(fù)責(zé)運(yùn)輸膽酸和藥物,從竇狀間隙攝取化學(xué)物質(zhì).而膽小管的轉(zhuǎn)運(yùn)子功能則是通過(guò)負(fù)責(zé)清理和分泌藥物,膽酸和其他膽汁成分,使之穿過(guò)肝細(xì)胞的膽管膜匯入膽汁[11].

影響肝臟內(nèi)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)子的表達(dá),功能抑制和異常的藥物均可能引起膽汁淤積[11].藥物對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)子系統(tǒng)的影響可能會(huì)導(dǎo)致膽酸蓄積或增加對(duì)潛在有害的外源性物質(zhì)的攝取.

2.1 轉(zhuǎn)運(yùn)子改變 BSEP表達(dá)于肝臟膽小管膜上,是一個(gè)外排轉(zhuǎn)運(yùn)子,負(fù)責(zé)清除外源性物質(zhì),使藥物與膽酸經(jīng)過(guò)肝細(xì)胞的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入膽汁.負(fù)責(zé)膽酸的分泌和降低細(xì)胞內(nèi)有害膽酸水平藥物對(duì)BSEP功能的干擾尤其是抑制被認(rèn)為是波生坦,環(huán)孢霉素,利福平,曲格列酮等藥物導(dǎo)致的DILI主要機(jī)制,但是由于種屬差異,目前仍缺乏合適的具有很好的預(yù)測(cè)功能的臨床前動(dòng)物模型[12,13].

同樣表達(dá)于肝臟膽小管膜上的MDR3是三磷酸腺苷酸依賴的磷脂翻轉(zhuǎn)酶,其主要功能是將細(xì)胞內(nèi)的磷脂酰膽堿從肝小葉的小管膜內(nèi)側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)到外側(cè),而在膽酸微團(tuán)和膽固醇的形成中,磷脂發(fā)揮了保護(hù)膽管和肝細(xì)胞的頂端膜免受膽酸的毒性作用.因而一些對(duì)MDR3的功能有抑制作用的藥物如伊曲康唑,氯丙嗪等常會(huì)導(dǎo)致藥源性膽汁淤積.除此之外,陰離子外排泵MRP2被藥物抑制后,也可以引起黃疸發(fā)生[14].另外,諸多研究表明基底膜轉(zhuǎn)運(yùn)子MRP3[4]和MRP4,攝入轉(zhuǎn)運(yùn)子?；悄懰彷o助轉(zhuǎn)運(yùn)子和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1,1B3和2B1(OATP1B1,1B3和2B1)[15,16]都參與了膽汁淤積的發(fā)病過(guò)程.有研究表明,BSEP等轉(zhuǎn)運(yùn)子基因的常見變異也會(huì)導(dǎo)致膽汁淤積的易感性大幅度提高[11].

表4 主要肝細(xì)胞膜藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體及其已知藥物底物的命名,定位和功能

2.2 肝細(xì)胞的改變 細(xì)胞骨架包括三個(gè)主要成分：微管,微絲和中間絲.微管協(xié)助了極化膜域的蛋白嵌入,微絲支持膽管的網(wǎng)絡(luò)形成,調(diào)節(jié)緊密結(jié)合的通透性； 中間絲是細(xì)胞骨架主要成分,藥物可以通過(guò)作用于微管或者細(xì)胞角蛋白中間絲來(lái)干擾肝細(xì)胞的極性[13].大鼠膽管結(jié)扎導(dǎo)致的膽汁淤積模型中,會(huì)發(fā)現(xiàn)微管的重排,并干擾Ca2+,Mg2+-ATP酶依賴的小囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)[17].另外,利福平和雌二醇等可導(dǎo)致膽汁淤積的藥物,能影響肝細(xì)胞去極化,并且能夠通過(guò)破壞細(xì)胞之間的緊密結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞的改變[14].

肝細(xì)胞緊密結(jié)合的重要性還體現(xiàn)在可以限制膽汁成分從膽小管向竇狀隙擴(kuò)散的過(guò)程.破壞這種緊密結(jié)構(gòu)會(huì)干擾膽酸到血漿的梯度滲透和頂端到基底膜的擴(kuò)散屏障[18].后者會(huì)導(dǎo)致膽汁的流動(dòng)變化,比如：膽汁入血增加,或者膽汁進(jìn)入細(xì)胞間隙.α-異硫氰酸萘酯(α-naphthyl isothiocyanate,ANIT)正是通過(guò)破壞這種緊密連接增加通透性而導(dǎo)致膽汁淤積[19].

導(dǎo)致膽汁淤積的藥物對(duì)肝細(xì)胞的另外一個(gè)影響是改變膽小管膜上脂質(zhì)的含量,從而影響細(xì)胞膜的流動(dòng)性.細(xì)胞膜的流動(dòng)性是指對(duì)于膜內(nèi)的脂質(zhì)的自由運(yùn)動(dòng).膽固醇和鞘磷脂都是決定膜流動(dòng)性的主要決定因素.降低鞘磷脂濃度會(huì)降低膜的流動(dòng)性[20].在環(huán)孢素A和雌二醇誘導(dǎo)的膽汁淤積中,膜上游離膽固醇和膽固醇酯的濃度明顯增加[21].

2.3 膽小管的改變 膽汁的流動(dòng)需要肌球蛋白輕鏈2的磷?；腿チ姿峄^(guò)程引起膽管有節(jié)律地收縮.肌球蛋白輕鏈2的磷酸化和去磷酸化通過(guò)蛋白激酶(protein kinase,ROCK),肌球蛋白輕鏈激酶和肌球蛋白通路等調(diào)節(jié)子控制.引發(fā)膽汁淤積的藥物可以在早期干擾膽管動(dòng)力學(xué),甚至早于轉(zhuǎn)運(yùn)子的抑制發(fā)生之前,比如環(huán)孢素A和氯丙嗪二者可通過(guò)干擾肌球蛋白輕鏈的磷酰化和去磷酸化和ROCK活性導(dǎo)致膽小管收縮,而且會(huì)繼發(fā)引起細(xì)胞死亡.另外,有報(bào)道氟氯西林可激活蛋白激酶C/p38,導(dǎo)致熱休克蛋白27的磷酸化從而誘導(dǎo)膽小管的擴(kuò)張,激發(fā)可逆的細(xì)胞毒性[22].其它的化學(xué)物質(zhì),比如波生坦和ANIT,也可以通過(guò)抑制肌球蛋白輕鏈激酶和減少肌球蛋白輕鏈磷酸化來(lái)誘導(dǎo)膽小管擴(kuò)張[3].

2.4 兩類生物反應(yīng) 針對(duì)上述改變,肝臟細(xì)胞會(huì)繼發(fā)膽酸蓄積所導(dǎo)致的損害性反應(yīng),以及機(jī)體旨在清除蓄積膽酸的適應(yīng)性反應(yīng).損害性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致線粒體的損傷,在慢性藥源性膽汁淤積中,膜損傷和呼吸鏈活性的降低都會(huì)導(dǎo)致線粒體功能損傷.鵝脫氧甘膽酸鹽的蓄積可以誘導(dǎo)線粒體的碎裂,增加細(xì)胞的死亡率[23].內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擔(dān)負(fù)著各種應(yīng)激的傳感和信號(hào)功能,尤其在是折疊和翻譯后修飾的蛋白分泌旁路中發(fā)揮重要作用.除此之外,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)還有助于為細(xì)胞提供一個(gè)鈣離子富集和氧化的環(huán)境.如果在特殊情況下,比如缺氧應(yīng)激,會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊,這被稱之為內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(endoplasmic reticulum stress,ERS).環(huán)孢素A可以增加ER的應(yīng)激性表達(dá).研究顯示左旋氧氟沙星,氟喹諾酮,紅霉素,氯唑西林和耐酶的青霉素類抗生素等能導(dǎo)致膽汁淤積的藥物都會(huì)增加ERS[24].除此之外,藥物通過(guò)氧化應(yīng)激,炎癥和細(xì)胞死亡等機(jī)制也均可導(dǎo)致藥源性膽汁淤積的發(fā)生.

肝細(xì)胞除了膽酸蓄積的損害性反應(yīng)外,還存在適應(yīng)性應(yīng)激反應(yīng).在這一過(guò)程中核受體發(fā)揮著重要作用.膽汁淤積性肝損傷伴隨著明顯的肝細(xì)胞保護(hù)機(jī)制,目的在于抵消膽酸對(duì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的干擾.大量的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)機(jī)制可以被膽酸激活,引起細(xì)胞攝入膽酸的減少,并且增加外排,通過(guò)Ⅰ相和Ⅱ相代謝過(guò)程促進(jìn)改善膽酸的羥基化和共軛結(jié)合促進(jìn)從尿液的排出.這一轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)過(guò)程依賴于核受體的激活.核受體作為配體依賴的轉(zhuǎn)錄因子,可上調(diào)相關(guān)靶基因的表達(dá)[25].法尼醇X受體FXR,孕烷X受體PXR,組成型雄甾烷受體CAR,維生素D受體等與維持膽汁分泌和膽管的內(nèi)穩(wěn)態(tài)關(guān)系密切.我們前期通過(guò)人源化PXR小鼠模型的研究表明,PXR可介導(dǎo)利福平和異煙肼聯(lián)用所引起的內(nèi)源性肝臟毒性物質(zhì)原卟啉Ⅳ的蓄積,引起DIC.這也是國(guó)際上首次報(bào)道抗結(jié)核藥物聯(lián)用所致膽汁淤積的防治靶點(diǎn)[25].

2.5 遺傳因素 越來(lái)越多的研究表明基因遺傳因素會(huì)影響個(gè)體對(duì)DIC的易感性.對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)子,核受體與藥物代謝酶單核苷酸多態(tài)性及其功能的研究也是DIC的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域.現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)OATP1b1,OATP1b2,MRP2,BSEP,UGT2B7和CYP2C8的SNP與基因變異與藥源性膽汁淤積關(guān)系密切[26-30].詳細(xì)的綜述可參見已發(fā)表的綜述[31].這些研究提醒我們,對(duì)于DIC患者中調(diào)節(jié)藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)的核受體和代謝酶的遺傳因素,仍需要我們?nèi)ド钊胙芯?

3 DIC的防治

DIC目前尚無(wú)特效治療方法,大多數(shù)藥物引起的膽汁淤積癥會(huì)隨著藥物的停用而得到解決,不會(huì)發(fā)展成慢性肝?。?同時(shí)應(yīng)避免再次使用導(dǎo)致DIC的藥物.除了停用可疑藥物外,對(duì)已經(jīng)或隨后產(chǎn)生的癥狀應(yīng)積極處理.對(duì)DIC及其相關(guān)癥狀的治療國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了諸多的探索[32-36].目前,一般認(rèn)為輕度瘙癢通?？梢酝ㄟ^(guò)非特異性措施來(lái)控制,如潤(rùn)膚劑和溫水浴或H1受體阻斷劑羥嗪和苯海拉明,膽酸結(jié)合樹脂如考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊是治療DIC中重度瘙癢證的常用藥物.糖皮質(zhì)激素僅用于超敏或自身免疫征象明顯,且停用肝損傷藥物后生化指標(biāo)改善不明顯或繼續(xù)惡化的患者,且需充分權(quán)衡治療收益或可能的不良反應(yīng).

熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)是目前應(yīng)用最廣泛的治療DIC的藥物,多數(shù)膽汁淤積性肝病可以通過(guò)服用UDCA達(dá)到治療目標(biāo).UDCA可以促進(jìn)內(nèi)源性膽酸排泌,改變BA的組成,增加親水性膽酸的比例,保護(hù)肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞免受毒性膽酸的侵害.一般服用至膽紅素,ALP和GGT基本復(fù)常后可考慮停藥.UDCA療效不佳者加用貝特類降脂藥物有可能改善對(duì)膽汁淤積的療效.病情較重者可同時(shí)加用S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine,SAMe).瘙癢明顯時(shí)可酌用考來(lái)烯胺,但為避免抑制其吸收需與UDCA等藥物錯(cuò)開服用.UDCA也是PXR的強(qiáng)激動(dòng)劑,可上調(diào)CYP3A4.對(duì)大鼠的實(shí)驗(yàn)研究表明,UDCA可明顯改善由鬼筆環(huán)肽,17β-雌二醇葡萄糖醛酸苷和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的膽汁淤積.UDCA還可增加BSEP和其他有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子如MRP2的表達(dá),促進(jìn)膽汁分泌.UDCA還能刺激MDR1靶位于小管膜,從而防止環(huán)孢菌素引起的膽汁淤積[37].

SAMe參與磷脂酰膽堿合成,是主要的谷胱甘肽前體和甲基供體,可增加疏水性膽汁酸的溶解性,減少活性氧含量,減輕肝細(xì)胞毒性作用.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明SAMe可以改善DILI時(shí)氧化應(yīng)激狀態(tài),線粒體功能障礙,改善酒精中毒性CYP的活性失調(diào),促進(jìn)肝臟功能恢復(fù),因而SAMe也常用于DIC的治療[38,39].

N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine)可以減輕多種自由基的含量,于2004年被批準(zhǔn)用于治療對(duì)乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)導(dǎo)致的DILI和非APAP藥物導(dǎo)致的急性肝衰竭.另外,在病程較長(zhǎng)的膽汁淤積患者中,腸胃外給藥途徑的脂溶性維生素(維生素A,維生素D和維生素K)也可以考慮[2].

利福平是核受體PXR的強(qiáng)激活劑,誘導(dǎo)CYP相關(guān)亞型的表達(dá),這些亞型能夠減輕疏水性膽汁鹽的毒性.利福平(150-300 mg,一天兩次)對(duì)不能耐受結(jié)合樹脂的DIC患者可能有效[4,22].但利福平本身也會(huì)導(dǎo)致肝毒性,其它類似的藥物尚有苯巴比妥.其它可以考慮的藥物有阿片受體拮抗劑納洛酮和納曲酮[2-4].

另外,使用分子吸附劑再循環(huán)系統(tǒng)的侵入性手術(shù)(包括血漿置換和體外白蛋白透析),可以緩解嚴(yán)重瘙癢,但這兩種方法都可能需要住院治療和腎透析人員的大量投入.DIC導(dǎo)致的嚴(yán)重瘙癢可引起睡眠剝脫和心理異常,甚至可以作為DIC肝移植的指征[2-5].有發(fā)展為膽汁性肝硬化和肝衰竭風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮轉(zhuǎn)移至肝移植中心.Russo等[40]報(bào)道了1990/2002年270例急性藥物性肝功能衰竭患者行肝移植治療,1年生存率可達(dá)到70%以上,證實(shí)了肝移植治療有效.

在我國(guó)肝病界,中醫(yī)藥的使用是相當(dāng)廣泛的,有獨(dú)特的療效,減輕了肝病患者的病痛,延長(zhǎng)了生命期.盡管CLD的防治難度很大,中藥治療也沒有絕對(duì)的把握.但若能充分發(fā)揮“辨證論治”的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì),不失為對(duì)DIC防治的有益補(bǔ)充.比如甘草類藥物具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜,解毒及調(diào)節(jié)免疫等功能,有研究表明應(yīng)用甘草類藥物或苦參類藥物治療藥物性肝損害患者可有效改善其肝功能[41].今后,對(duì)DIC患者的精準(zhǔn)辯證,個(gè)體化中藥復(fù)方或許是一個(gè)有效途徑[42,43].

在未來(lái),基因表達(dá)譜信息,毒理基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)可有助于更好地理解藥物引起的膽汁淤積癥的發(fā)病機(jī)制,基于循證醫(yī)藥學(xué)與整合藥學(xué)的理念,開發(fā)特異的DIC的防治藥物或中藥復(fù)方或許不再遙遙無(wú)期,比如選擇性的PXR拮抗劑用于防治抗結(jié)核藥物聯(lián)用所致的DIC[25].

4 結(jié)論

DIC癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,不同藥物引起膽汁淤積的機(jī)制可能存在異同.深入了解DIC的發(fā)病機(jī)制,對(duì)開展DIC預(yù)警,預(yù)防及優(yōu)化治療具有重要的意義,對(duì)新藥研發(fā)過(guò)程中肝毒性的評(píng)估也具有潛在指導(dǎo)價(jià)值.發(fā)生膽汁淤積時(shí),迅速識(shí)別和撤回涉及的藥物是治療DIC癥的主要手段.嚴(yán)重時(shí)可采取UDCA等藥物和血液凈化乃至肝移植等治療,采取藥物治療時(shí)應(yīng)盡可能避免處方級(jí)聯(lián)的現(xiàn)象,增加患者的負(fù)擔(dān).

由于我國(guó)國(guó)情等原因,導(dǎo)致DILI的藥物種類繁多,特別是中(成)藥占據(jù)主要地位； 而大多中藥成分不明,一定程度上增加了包括DIC在內(nèi)的診斷和治療難度； 我國(guó)人口眾多,部分地區(qū)人們甚至醫(yī)務(wù)工作者對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)和重視不足,因此全民科普包括DIC在內(nèi)的DILI的相關(guān)常識(shí)至關(guān)重要,這一方面臨床藥師及相關(guān)的工作人員應(yīng)承擔(dān)更多的職責(zé).另外,充分利用好美國(guó)的LiverTox網(wǎng)站(http：//livertox.nlm.nih.gov)和我國(guó)的HepaTox網(wǎng)站(http：//www.hepa-tox.org)以及國(guó)家,省不良反應(yīng)中心的信息,建立完善的藥物警戒系統(tǒng)也是一個(gè)重要方向.DILI臨床表現(xiàn)缺乏特異性,早期診斷困難,因此發(fā)現(xiàn)客觀的血清學(xué)標(biāo)志物,是建立預(yù)測(cè)模型,早期明確診斷的重要策略.此外,DIC最重要的還是預(yù)防.加強(qiáng)DIC相關(guān)藥物的研究,深入DIC發(fā)病機(jī)制,預(yù)后因素和精準(zhǔn)治療的研究,對(duì)已有明確靶點(diǎn)的DIC防治藥物開發(fā)加大投入,減少藥物性肝衰竭的發(fā)生,意義重大.