陳 蓉，堯小云

（貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，貴州 貴陽550000）

妊娠期高血壓疾病為產(chǎn)科常見疾病，患病率5%～10%，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦、圍產(chǎn)兒死亡的重要原因［1］，全身小動脈痙攣及臟器血流灌注減少是其主要病理生理基礎(chǔ)，腎臟是其主要受累器官，一旦伴發(fā)蛋白尿或臟器系統(tǒng)受累時，即為子癇前期，如未及時治療可能發(fā)展為重度子癇前期或子癇，嚴(yán)重威脅母嬰健康［2］。目前，臨床上對妊娠期高血壓-子癇前期仍缺乏確切治療方案，大多依靠有指征性降壓、利尿、鎮(zhèn)靜、解痙等對癥治療，但其發(fā)病機制復(fù)雜，單純降壓等治療效果有限［3］。

中醫(yī)認(rèn)為，妊娠期高血壓-子癇前期屬于“子腫”“子暈”“子癇”等范疇，“瘀”為其病理機制核心。丹參川芎嗪注射液具有活血化瘀之功效，而且有著鈣離子拮抗、降血壓、改善血液高凝狀態(tài)等作用，故本研究觀察丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)治療對妊娠期高血壓-子癇前期患者妊娠結(jié)局的影響，并從炎癥反應(yīng)-血管內(nèi)皮功能等方面探討其作用機制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年1月至2018年1月收治的120例妊娠期高血壓-子癇前期患者，研究獲得醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有受試對象均自愿參與，并簽署知情同意書。隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組，每組60例，觀察組年齡22～40歲，平均年齡（28.19±3.65）歲；體質(zhì)指數(shù)（BMI）20～26 kg／m2，平均BMI（23.56±2.31）kg／m2；孕周24～30周，平均孕周（30.83±3.12）周；45例初產(chǎn)婦，15例經(jīng)產(chǎn)婦，孕次1～4次，平均孕次（1.56±0.52）次；29例妊娠期高血壓，31例子癇前期；4例吸煙史，17例流產(chǎn)史，3例高血壓家族史；53例孕期補充葉酸，而對照組年齡22～40歲，平均年齡（28.56±3.94）歲；BMI 20～27 kg／m2，平均BMI（23.19±2.24）kg／m2；孕周24～34周，平均孕周（30.02±3.34）周；49例初產(chǎn)婦，11例經(jīng)產(chǎn)婦，孕次1～4次，平均孕次（1.43±0.40）次；3例妊娠期高血壓，27例子癇前期；2例吸煙史，14例流產(chǎn)史，2例高血壓家族史；55例孕期補充葉酸。2組患者年齡、BMI、入組孕周、生產(chǎn)情況、疾病類型、既往史、用藥情況等比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 中醫(yī) 參照《中醫(yī)婦科》（第七版）［4］及《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導(dǎo)原則》［5］，屬血瘀證，主癥為頭痛；次癥包括腹痛、眩暈、水腫、胸部不適、肌膚甲錯、面色黧黑，舌紫暗，有瘀點或瘀斑，舌苔薄白，脈象沉澀。必見主癥，次癥≥3項結(jié)合舌脈，即可診斷。

1.2.2 西醫(yī) 符合《妊娠期高血壓疾病診治指南（2015）》［1］及《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）［6］。（1）妊娠期高血壓，妊娠20周后首次出現(xiàn)高血壓，即收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg，產(chǎn)后12周左右血壓恢復(fù)正常，尿蛋白檢查呈陰性。（2）子癇前期，符合妊娠期高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)并伴有以下任意一項：①隨機尿蛋白呈陽性，或24 h 尿蛋白≥0.3 g，或尿蛋白／肌酐比≥0.3；②無蛋白尿，但伴有心、肝、肺、腎、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等任一臟器系統(tǒng)受累，或胎盤-胎兒受累。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合妊娠期高血壓-子癇前期中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）年齡20～40歲；（3）單胎妊娠；（4）孕周24～34周；（5）入組前無其他相關(guān)用藥史。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）重度妊娠期高血壓、重度子癇前期、子癇；（2）妊娠前存在慢性高血壓史或血壓波動明顯、糖尿病、妊娠期糖尿?。唬?）合并嚴(yán)重心、腦、肝、肺、腎等重要臟器功能不全、凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、惡性腫瘤；（4）存在嚴(yán)重視聽功能障礙、精神障礙、認(rèn)知功能障礙等癥狀，難以配合治療；（5）存在明顯顱內(nèi)高壓癥狀；（6）非自然受孕者，如試管嬰兒；（7）過敏性體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯坑盟幊煞诌^敏；（8）正在參與其他研究，同期采用其他中成藥或中藥治療，可能影響療效評價。

1.5 給藥 對照組予以常規(guī)治療，即合理飲食、取側(cè)臥位充分休息，必要時睡前口服2.5～5.0 mg地西泮鎮(zhèn)靜（天津金耀藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H12020957）；口服鹽酸拉貝洛爾片降血壓（江蘇迪賽諾制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32026120），50～150 mg／次，3～4次／d，如血壓難以控制可考慮改為拉貝洛爾注射液（海南靈康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052263）靜脈滴注，初始劑量為20 mg，給藥10 min 后如降壓無效則加倍用藥，單次最大用量80 mg 直至血壓控制滿意，最大劑量220 mg／d；25%硫酸鎂5 g 溶于20 mL 10%葡萄糖溶液中緩慢靜脈推注（15～20 min），繼而10 g 25%硫酸鎂溶于500 mL 5%葡萄糖溶液中，以1～2 g／h速度維持靜脈滴注，總劑量＜30 g／d；子癇前期孕婦限制補液量，預(yù)防肺水腫，不常規(guī)應(yīng)用利尿劑，僅出現(xiàn)腦水腫、肺水腫、全身性水腫等情況下小劑量應(yīng)用呋塞米注射液（上海禾豐制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H31021063）等快速利尿劑。觀察組在對照組基礎(chǔ)上，加用丹參川芎嗪注射液（貴州拜特制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H52020959）10 mL，5%葡萄糖注射液（貴州科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H52020726）稀釋后靜脈滴注，1次／d。2組均以7 d 為1個療程。連續(xù)治療4周或孕37周以后，如發(fā)現(xiàn)上述措施仍不能有效控制病情，則個體化評估病情，并根據(jù)指征適時終止妊娠。

1.6 指標(biāo)檢測 （1）一般情況，治療前1 d 及治療后（未滿療程終止妊娠者在終止妊娠前測定）留取尿液標(biāo)本，艾斯巴赫氏定量法檢測24 h 尿蛋白；常規(guī)測定靜息血壓變化，測定3次，取平均值；（2）中醫(yī)證候評分，治療前后根據(jù)臨床癥狀進行評價，主癥按無、輕、中、重度分別以0、2、4、6分計，次癥中腹痛、眩暈、水腫按無、輕、中、重度分別以0、1、2、3分計，面色黧黑、胸部不適、肌膚甲錯按無、有分別以0、1分計，總分0～18分，得分越高，癥狀越重，療效指數(shù)=［（治療前積分-治療后積分）／治療前積分］×100%；（3）血液指標(biāo)檢測，治療前后早上空腹取靜脈血各5 mL，3 000 r／min 離心10 min，血清置于-80 ℃冰箱中保存，酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測血清晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）、AGEs 受體（RAGE）、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血管內(nèi)皮生長因子受體-1（sFlt-1）、胱抑素C（cys-C）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平；（4）妊娠結(jié)局，隨訪至產(chǎn)后，記錄母兒妊娠結(jié)局，孕婦結(jié)局包括分娩孕周、分娩方式、胎盤早剝、羊水過少、產(chǎn)后出血等，圍產(chǎn)兒結(jié)局包括出生1 min Apgar 評分、出生體質(zhì)量、死胎死產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、低出生體重兒、新生兒窒息等。

1.7 療效判定 治愈，水腫、蛋白尿等癥狀及體征消失，血壓＜140／90 mmHg，中醫(yī)療效指數(shù)≥90%；顯效，臨床癥狀及體征明顯改善，血壓有明顯降低，但尚未恢復(fù)正常，中醫(yī)療效指數(shù)70%～89%；有效，癥狀及體征有所改善，血壓有所降低且＜150／100 mmHg，但尚未恢復(fù)正常，有輕微蛋白尿（＜0.5 g／24 h），中醫(yī)療效指數(shù)30%～70%；無效，臨床癥狀及體征無明顯改善，甚至加重，有輕微水腫、蛋白尿，血壓≥150／100 mmHg，中醫(yī)療效指數(shù)＜30%。總有效率=［（治愈例數(shù)＋顯效例數(shù)＋有效例數(shù)）／總例數(shù)］×100%。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 通過SPSS 20.0軟件進行處理，計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 2組臨床療效比較［例（%）， n=60］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups ［case（%）， n=60］

2.2 24 h 尿蛋白、血壓 治療前，2組24 h 尿蛋白及血壓差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2、3、4周后，2組上述指標(biāo)顯著降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表2。

表2 2組24h尿蛋白及血壓比較（， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Comparison of 24 h urine proteins and blood pressures between the two groups（x± s， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）

表2 2組24h尿蛋白及血壓比較（， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Comparison of 24 h urine proteins and blood pressures between the two groups（x± s， n=60，1 mmHg=0.133 kPa）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.3 AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1 治療前，2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、sFlt-1水平顯著降低，NO 水平顯著升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見表3。

表3 2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1水平比較（， n=60）Tab.3 Comparison of AGEs，RAGE，TGF-β1，ET-1，NO and sFlt-1 levels between the two groups（， n=60）

表3 2組AGEs、RAGE、TGF-β1、ET-1、NO、sFlt-1水平比較（， n=60）Tab.3 Comparison of AGEs，RAGE，TGF-β1，ET-1，NO and sFlt-1 levels between the two groups（， n=60）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.4 cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 治療前，2組cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組cys-C、IL-6、TNF-α水平顯著降低，以觀察組更明顯（P＜0.05），而觀察組MMP-9水平顯著升高（P＜0.05），但對照組無明顯變化（P＞0.05），見表4。

表4 2組cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 水平比較（， n=60）Tab.4 Comparison of cys-C，MMP-9，IL-6 and TNF-α levels between the two groups（， n=60）

表4 2組cys-C、MMP-9、IL-6、TNF-α 水平比較（， n=60）Tab.4 Comparison of cys-C，MMP-9，IL-6 and TNF-α levels between the two groups（， n=60）

注：與同組治療前比較，?P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P＜0.05

2.5 妊娠結(jié)局 觀察組剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率顯著低于對照組（P＜0.05），而終止妊娠孕周有所延遲，發(fā)展為重度子癇前期／子癇、胎盤早剝、羊水過少率有所降低，但不明顯（P＞0.05），見表5。

表5 2組妊娠結(jié)局比較［例（%），， n=60］Tab.5 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

表5 2組妊娠結(jié)局比較［例（%），， n=60］Tab.5 Comparison of pregnancy outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

注：與對照組比較，＃P＜0.05

2.6 圍產(chǎn)兒結(jié)局 觀察組新生兒出生體質(zhì)量顯著高于對照組（P＜0.05），而1 min Apgar 評分有所增加，胎兒窘迫、低出生體重兒、新生兒窒息率有所降低，但不明顯（P＞0.05），見表6。

表6 2組圍產(chǎn)兒結(jié)局比較［例（%），， n=60］Tab.6 Comparison of perinatal infant outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

表6 2組圍產(chǎn)兒結(jié)局比較［例（%），， n=60］Tab.6 Comparison of perinatal infant outcomes between the two groups ［case（%），， n=60］

注：與對照組比較，＃P＜0.05

2.7 安全性評價 2組均未見心電圖、肝功能、血尿常規(guī)異常及過敏反應(yīng)，觀察組有2例頭暈，1例惡心，1例輕度腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；對照組有1例頭暈，1例惡心嘔吐，1例腹瀉，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.00%，但2組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

西醫(yī)治療妊娠期高血壓-子癇前期主要是采取指征性降壓，但關(guān)于降壓目標(biāo)值并未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而且并無任何一種降壓藥物對孕婦是絕對安全的，導(dǎo)致選擇有限［1］。本研究采用拉貝洛爾降壓治療，兼具α、β 受體阻滯劑效應(yīng)，對妊娠期高血壓-子癇前期具有良好的適應(yīng)性，但其半衰期較短，患者每天需服藥2～3次，血壓變異風(fēng)險增高，盲目加量可能導(dǎo)致血壓波動過大，引起胎盤早剝［7］。

中醫(yī)認(rèn)為，婦人以血為本，臟腑虛損則陰血不足，加之風(fēng)、火、濕、邪等干擾而致氣血運行不暢，誘發(fā)血虛，發(fā)為子腫、子暈、子癇，故“瘀”為本病的主要病理產(chǎn)物，也是病機之根本；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，妊娠期高血壓-子癇前期是由于全身小動脈痙攣而導(dǎo)致臟器組織缺氧缺血、血流動力學(xué)異常，導(dǎo)致子宮-胎盤血流灌注減少，這為中醫(yī)“血瘀論”提供了客觀依據(jù)［8］。丹參川芎嗪注射液主要成分為丹參和鹽酸川芎嗪，具有活血祛瘀、安神養(yǎng)神之功效，常用于治療多種血瘀相關(guān)婦科疾病、心腦血管疾病，現(xiàn)代藥理研究表明，丹參、川芎嗪均有抗炎、抗凝、抗栓、抗氧化、擴張血管、降血壓、改善微循環(huán)等作用，并有一定臟器保護功效［9］；動物研究表明，兩者能抑制血小板聚集，改善胎盤血流，可有效改善妊娠期高血壓-子癇前期大鼠癥狀及妊娠結(jié)局［10］；孟紅娟等［11］對重度子癇前期患者采用丹參、川芎嗪注射液聯(lián)合治療，發(fā)現(xiàn)患者血壓晝夜節(jié)律、肝腎功能得到明顯改善，而且可優(yōu)化患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)及機體微環(huán)境平衡；本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組（丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)治療）臨床療效較對照組（單用常規(guī)治療）明顯提高，而且24 h 尿蛋白、血壓下降程度更明顯，表明聯(lián)合用藥可能起到協(xié)同作用，能更好地減少蛋白尿，改善臨床癥狀及體征，而且結(jié)束妊娠時間有所延長，剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血率明顯降低，新生兒平均出生體質(zhì)量明顯升高，雖然2組進展為重度子癇前期或子癇，以及其他不良母嬰結(jié)局發(fā)生率無明顯差異，但觀察組仍表現(xiàn)出降低趨勢，提示聯(lián)合用藥可能更有利于穩(wěn)定妊娠期高血壓-子癇前期病情，在一定程度上可保護孕婦的靶器官功能，合理延長孕周，在一定程度上改善妊娠結(jié)局。

近年來，炎癥反應(yīng)及血管內(nèi)皮功能損傷在妊娠期高血壓發(fā)生發(fā)展過程中的作用逐漸受到重視。AGEs 是一組高度活性物質(zhì)，可通過其受體RAGE而參與炎癥反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激及其所致細(xì)胞損傷，并可呈時間-劑量依賴性地刺激滋養(yǎng)細(xì)胞分泌出生長因子（如TGF-β1）、炎癥細(xì)胞因子（如IL-6，TNF-α 等）、粘附分子等，同時抑制MMP 生成及基質(zhì)降解，從而介導(dǎo)組織損傷［12］，其中，TGF-β1可通過自分泌、旁分泌等作用而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、增殖和分化，對滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲、浸潤具有抑制作用，故其異常表達可能引起滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤不足，從而導(dǎo)致胎盤淺著床，誘發(fā)妊娠期高血壓-子癇前期，有學(xué)者認(rèn)為其水平可作為子癇前期重要預(yù)測指標(biāo)［13］；sFlt-1則可介導(dǎo)血管新生障礙與血管內(nèi)皮功能損傷，誘發(fā)胎盤局部及全身臟器血流灌注減少，也可作為重要相關(guān)指標(biāo)［14］；血管內(nèi)皮損傷時，導(dǎo)致NO 分泌受抑，ET 分泌增多，ET／NO 失衡則可進一步加重血管內(nèi)皮損傷［15］；cys-C也是內(nèi)源性組織蛋白酶抑制劑之一，能反映早期腎損害情況，并可間接反映血管內(nèi)皮損傷及氧化應(yīng)激情況［16］。本研究發(fā)現(xiàn)，2組治療后NO 水平明顯升高，AGEs、RAGE、TGF-β1、sFlt-1、ET-1、cys-C、IL-6、TNF-α 水平明顯降低，以觀察組更明顯，提示聯(lián)合用藥有利于降低AGEs-RAGE 系統(tǒng)活性，下調(diào)炎癥因子表達，保護血管內(nèi)皮功能，減輕組織損傷。

綜上所述，丹參川芎嗪注射液聯(lián)合常規(guī)治療治療妊娠期高血壓-子癇前期時，有利于改善臨床癥狀、妊娠結(jié)局，其機制可能與下調(diào)AGEs-RAGE 水平及其下游炎癥生長因子（TGF-β1等），削弱炎癥反應(yīng)、氧化損傷，從而改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。