陳曉菲 丁彩飛 王晨曄 江雪娟 俞 佳

浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 浙江 杭州310003

目前，雖然體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)給很多的不孕癥患者帶來了福音，但其較低的妊娠率仍無法達到患者的高預(yù)期，其中反復(fù)胚胎移植失敗（RIF）是臨床妊娠率較低的關(guān)鍵原因[1]。筆者于2018年1月～2019年3月應(yīng)用助孕湯治療RIF 患者，并對超聲指標(biāo)進行檢測，探討助孕湯對子宮內(nèi)膜容受性影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科門診RIF 患者115例（經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均知情且簽訂知情同意書），所有病例均符合歐洲著床前遺傳學(xué)診斷(PGD)協(xié)會的指南診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：即3次及以上優(yōu)質(zhì)胚胎移植經(jīng)歷或多次移植胚胎數(shù)超過10枚仍未臨床妊娠成功的即判定為RIF。年齡25～45歲，平均33.28±3.75歲，按就診順序隨機分為觀察組和對照組。其中對照組55例，胚胎移植失敗次數(shù)3.34±0.71次，年齡33.08±3.27歲；觀察組60例，胚胎移植次數(shù)3.48±0.65次，年齡34.48±3.42歲。兩組資料比較，無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①胚胎移植經(jīng)歷≥3次或多次移植胚胎數(shù)≥10枚但仍未能獲得臨床妊娠；②年齡25～45歲，仍有凍存胚胎，擬3個月經(jīng)周期后再次行胚胎移植術(shù)者；③選擇我科初診病人，近3個月內(nèi)未服用過激素類藥物及中藥；④自愿參加本研究，可連續(xù)、規(guī)律服藥3個月經(jīng)周期，已簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①子宮解剖結(jié)構(gòu)異常；②合并其他婦科疾病，如子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連、良惡性腫瘤等；③內(nèi)科疾?。喝缣悄虿?、心臟病、甲狀腺功能異常、高血壓、肝腎功能異常等；④夫妻雙方染色體異常；⑤依從性差，不配合治療，不按醫(yī)囑服藥，無法完成觀察指標(biāo)登記者。

1.4 治療方法：分述如下。

1.4.1 對照組：月經(jīng)周期第5天開始服用補佳樂（戊酸雌二醇片：規(guī)格1mg，進口藥品注冊證號：H20160679，生產(chǎn)企業(yè)：DELPHARM Lille S.A.S），1mg/日，口服，排卵后第2天開始加服達芙通（地屈孕酮：規(guī)格10mg，進口藥品注冊證號：H20130110，生產(chǎn)企業(yè)：Abbott Healthcare Products B.V.），10mg/次，2次/日。10天后停達芙通及補佳樂，月經(jīng)來潮后繼續(xù)上述施藥方案。連續(xù)服用3個月經(jīng)周期。

1.4.2 觀察組：在對照組基礎(chǔ)上，于月經(jīng)周期第12天加用助孕湯（炒當(dāng)歸、菟絲子、制首烏、山茱萸、女貞子、枸杞子、旱蓮草各12g，太子參、黃芪各30g，槲寄生、熟地黃、炒續(xù)斷、生地黃各15g，仙靈脾9g，補骨脂、葫蘆巴、甘草各10g）。每日1劑，水煎服，早晚分服。每周期連續(xù)服藥14天。療程為3個月經(jīng)周期。

1.5 觀察指標(biāo)：①子宮內(nèi)膜厚度：分別于第1個月經(jīng)周期及移植當(dāng)月月經(jīng)周期第14天測量兩組所有患者冠狀面子宮內(nèi)膜厚度。②子宮內(nèi)膜類型：根據(jù)Gonen 的子宮內(nèi)膜分類標(biāo)準(zhǔn)[3]，分別于第1個月經(jīng)周期及移植當(dāng)月月經(jīng)周期第14天測量兩組所有患者子宮內(nèi)膜類型。③血流參數(shù)：主要為排卵后3～7天兩組所有患者子宮內(nèi)膜螺旋動脈搏動指數(shù)(PI)及阻力指數(shù)(RI)。分別于第1個月經(jīng)周期及移植前1個月排卵后3～7天測量。④妊娠情況統(tǒng)計：臨床妊娠、異位妊娠、生化妊娠、自然流產(chǎn)。⑤凍融胚胎移植后10天血清人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）、孕酮（P）、雌二醇（E2）。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法：采用SPSS 22.0軟件按統(tǒng)計資料不同進行統(tǒng)計分析。全部采用±s表達計量資料，符合正態(tài)分布的用t檢驗(采用檢驗水準(zhǔn)為0.05，組間進行方差齊性檢驗，當(dāng)方差不齊時，進行校正的t檢驗)，不符合正態(tài)分布用Friedman 秩和檢驗；計數(shù)資料和率的比較用卡方檢驗，率的兩兩之間比較采用分割卡方檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜類型、厚度比較：見表1。

2.2 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)RI、PI 比較：見表2。

表1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜類型、厚度比較(±s)

表1 兩組治療前后子宮內(nèi)膜類型、厚度比較(±s)

組別對照組（55例）觀察組（60例）時間治療前治療后治療前治療后各型子宮內(nèi)膜類型例數(shù)（例）A型15182224B型25242526C型15131310子宮內(nèi)膜厚度（mm）8.85±3.098.86±2.578.73±3.149.77±1.67#*

表2 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)RI、PI比較(±s)

表2 兩組治療前后子宮動脈血流參數(shù)RI、PI比較(±s)

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，*P＜0.05。

組別對照組觀察組例數(shù)5560時間治療前治療后治療前治療后PI 2.44±0.472.36±0.482.48±1.951.56±0.93#*RI 0.83±0.100.80±0.110.81±0.120.77±0.12

2.3 兩組患者妊娠情況比較：見表3。

表3 兩組患者妊娠情況比較[n(%)]

2.4 兩組臨床妊娠患者胚胎移植后10天血清β-HCG、P、E2比較：兩組均無顯著性差異（P＞0.05）。詳見表4。

表4 兩組臨床妊娠患者胚胎移植后10天血清β-HCG、P、E2比較(±s)

表4 兩組臨床妊娠患者胚胎移植后10天血清β-HCG、P、E2比較(±s)

組別對照組觀察組例數(shù)1426β-HCG（IU/L）69.21±5.6265.69±3.79P（ng/ml）27.21±1.8330.69±1.48E2（pg/ml）440.50±51.31433.46±37.65

3 討論

近二十年來輔助生殖技術(shù)每個胚胎的著床率在30%～40%，RIF的發(fā)生率為12%～34%[4]。有學(xué)者認為胚胎發(fā)育中mRNA 表達異常與胚胎停育密切相關(guān)[5]，但不少學(xué)者表示雌激素受體（ER）損害是導(dǎo)致自然流產(chǎn)的重要原因之一，也是RIF 的主要原因[6]，更有學(xué)者認為薄型子宮內(nèi)膜可致RIF，并研究發(fā)現(xiàn)其血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達較正常對照組低[7]。目前如何改善ER 也逐漸受到人們的關(guān)注。西醫(yī)改善ER 主要方法為增加子宮動脈血流、機械損傷子宮內(nèi)膜、宮腔灌注與ER相關(guān)細胞因子、藥物抑制宮縮方面，因其藥物使用限制及手術(shù)有創(chuàng)性等在一定程度上限制了臨床治療。

中醫(yī)學(xué)中無明確與RIF 相對應(yīng)病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸屬于“不孕癥”范疇。中醫(yī)學(xué)認為：腎精充，天癸旺，沖任通達，月經(jīng)應(yīng)時而至，陰陽交媾，子宮攝受，溫煦育麟，故而有子。故應(yīng)在排卵期及排卵后補腎溫陽，胞宮溫煦則易孕，宮寒則攝受無力。本研究采用名老中醫(yī)鮑嚴鐘的經(jīng)驗方——助孕湯，研究結(jié)果表明該方可顯著改善子宮血供，增加子宮內(nèi)膜厚度，從而提高臨床妊娠率。該方主要功效為滋腎溫陽、益血調(diào)沖，適用于精血匱乏，卵泡發(fā)育困難及腎陽不充，鼓動乏力，卵泡難以排出者。方中重用溫腎益精之品，葫蘆巴、制首烏益腎溫陽，促進排卵；槲寄生、炒續(xù)斷、仙靈脾、菟絲子益腎健脾強腰；黃芪、太子參益氣健脾固腎；當(dāng)歸、熟地黃補腎養(yǎng)血活血，以滋胞宮，增加子宮內(nèi)膜血流灌注；枸杞子、女貞子滋補肝腎。

綜上所述，RIF 的病因復(fù)雜多樣，其中子宮內(nèi)膜容受性損害與RIF的發(fā)生密切相關(guān)。助孕湯可一定程度上改善子宮內(nèi)膜容受性，從而提高臨床妊娠率，為RIF 患者尋求了有效、安全的提高妊娠率的治療方法。