羅元婕

美國(guó)生物制藥公司Biogen（百?。┯?019年10月22日和日本生物制藥公司衛(wèi)材（Eisai）聯(lián)合聲明，稱其已成功研發(fā)一款可治療早期阿爾茲海默病的新藥阿杜那單抗（Aducanumab），計(jì)劃在2020年初向美國(guó)食品和藥物管理局（簡(jiǎn)稱FDA）提交生物制品許可上市申請(qǐng)，同時(shí)將繼續(xù)與包括歐洲和日本在內(nèi)的國(guó)際市場(chǎng)監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行談判。如果該藥被FDA批準(zhǔn)上市，它將成為世界上首個(gè)能改善阿爾茨海默病臨床癥狀的藥物。

阿爾茨海默病的主要病理特征之一是β-淀粉樣蛋白在大腦中聚合堆積形成β-淀粉樣斑塊沉積，主流學(xué)界認(rèn)為這也是該病的主要發(fā)病原因。百健研發(fā)的這款阿杜那單抗可以通過(guò)激活免疫系統(tǒng)的方法直接清除β-淀粉樣蛋白，從而延緩阿爾茨海默病惡化。

為何重啟？

醫(yī)學(xué)界相關(guān)人士與投資者公認(rèn)，百健的這款阿杜那單抗是多年來(lái)最有希望治療早期阿爾茨海默病的藥物，F(xiàn)DA也早在2016年為其開(kāi)通了快速審批通道。但因臨床試驗(yàn)效果不佳，百健于今年3月終止了該項(xiàng)目。

百健的研究項(xiàng)目包含EMRGE和ENGAGE兩個(gè)臨床試驗(yàn)，招募早期阿爾茲海默病患者作為試驗(yàn)對(duì)象。前者覆蓋了1638位受試者，后者覆蓋了1647位。研究計(jì)劃在18個(gè)月的時(shí)間，以每月一次的頻率給患者注射阿杜那單抗，長(zhǎng)期追蹤對(duì)照組的病癥發(fā)展情況。

2019年3月，一家第三方獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)兩個(gè)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了無(wú)效性分析。分析認(rèn)為，阿杜那單抗在人體臨床試驗(yàn)中無(wú)法達(dá)到預(yù)期的效果，對(duì)照組未出現(xiàn)任何肉眼可見(jiàn)的差別。于是，百健與它的合作伙伴衛(wèi)材終止了這個(gè)項(xiàng)目。

但是事情在最近出現(xiàn)了反轉(zhuǎn)。由于3月的那次評(píng)估使用的是2018年12月之前的數(shù)據(jù)，隨著III期臨床試驗(yàn)的全部結(jié)束，EMERGE和ENGAGE兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)最終產(chǎn)生了2066個(gè)可用數(shù)據(jù)，比此前所進(jìn)行的無(wú)效性分析的樣本數(shù)據(jù)集多出了318個(gè)。

研究人員重新分析了新老數(shù)據(jù)后意外地發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間使用高劑量（10 mg/kg）藥物至2019年3月的小組中，部分患者的認(rèn)知能力得到了改善。這可以從他們接受的臨床癡呆評(píng)定量表和簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查評(píng)估中體現(xiàn)。此外，經(jīng)過(guò)12個(gè)月的治療，PET（正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像）掃描顯示患者大腦中的淀粉樣斑塊大面積減少。相較之下，低劑量組沒(méi)有這么顯著的效果。

抗阿爾茨海默病的藥物研發(fā)失敗率極高。過(guò)去十幾年，120種以上相關(guān)藥物研發(fā)以失敗告終。今年3月百健宣布終止萬(wàn)眾矚目的阿杜那單抗項(xiàng)目后，市值蒸發(fā)了180億美元。這次結(jié)果的反轉(zhuǎn)不僅令百健內(nèi)部人士感到震驚，也重燃了阿爾茨海默病研究者們，和生物制藥公司與患者家庭的希望。

巨大的社會(huì)效應(yīng)

阿爾茨海默病是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和記憶損害為特征的神經(jīng)退行性疾病，主要影響記憶和其他心智能力，記憶喪失是其常見(jiàn)的首發(fā)癥狀。與自然衰老的正常表現(xiàn)不同，隨著病情的發(fā)展，阿爾茨海默病患者的推理能力、語(yǔ)言能力、決策能力、判斷力和其他關(guān)鍵技能逐步喪失，精神狀態(tài)反復(fù)無(wú)常，無(wú)法獨(dú)立進(jìn)行日常生活。2018年5月，世界衛(wèi)生組織指出，阿爾茨海默病與其他失智癥已位列全球第五大致死原因。

百健公司外景。圖/視覺(jué)中國(guó)

由于阿爾茨海默病的病因還未被發(fā)現(xiàn)，該病目前難以預(yù)防，且無(wú)有效診療手段，一旦發(fā)病就毫無(wú)逆轉(zhuǎn)余地，只能盡力延緩病情發(fā)展。不過(guò)，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說(shuō)是目前很多學(xué)者較為接受的一個(gè)學(xué)說(shuō)。如果阿杜那單抗有效，淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)反應(yīng)假說(shuō)將會(huì)被證實(shí)?！按怂幦绻行?，就證明這幾年我們的研究方向是正確的?！钡聡?guó)神經(jīng)衰退系統(tǒng)疾病中心的負(fù)責(zé)人Christian Haass接受采訪時(shí)說(shuō)。如果無(wú)效，大部分研究人員都需要調(diào)轉(zhuǎn)方向重新開(kāi)始。

研究顯示，阿爾茨海默病是老齡人口中發(fā)病率最高的疾病之一。老年人的患病幾率會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而升高，每五年就會(huì)翻倍。而中國(guó)是老年人數(shù)量增長(zhǎng)最多的國(guó)家，截至2018年底，中國(guó)60歲及以上人口2.49億人，占總?cè)丝诘?7.9%，65歲及以上1.67億人，占比11.9%。業(yè)界預(yù)判，到2030年，中國(guó)每4個(gè)人中就有一名60歲以上的老人?！妒澜绨柎暮Ｄ?bào)告（2015）》預(yù)計(jì)，至2030年，將有逾1600萬(wàn)中國(guó)人遭受失智癥困擾。

目前有測(cè)算表明，至2050年，僅美國(guó)市場(chǎng)，對(duì)阿爾茨海默病人的看護(hù)成本將達(dá)1千億美元。FDA不一定能批準(zhǔn)阿杜那單抗上市，但一旦通過(guò)，它將使無(wú)數(shù)患者及其家庭受益，啟發(fā)更多相關(guān)研究，產(chǎn)生巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)效應(yīng)。

不過(guò)，學(xué)界和投資界還沒(méi)有被這一消息沖昏頭腦，大多數(shù)人均保持審慎態(tài)度。由于阿杜那單抗項(xiàng)目產(chǎn)生的新數(shù)據(jù)及相關(guān)分析還未發(fā)表在學(xué)術(shù)期刊上，相關(guān)學(xué)者專(zhuān)家們迫不及待想對(duì)樣本、實(shí)驗(yàn)設(shè)置與過(guò)程等發(fā)問(wèn)。百健計(jì)劃在今年12月在美國(guó)加州舉行的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)會(huì)議上提供完整的數(shù)據(jù)。

即便成功上市，阿杜那單抗也有其副作用。部分患者接受高劑量注射后出現(xiàn)了腦水腫現(xiàn)象，但劑量小藥效也無(wú)法發(fā)揮。此外，高劑量使用阿杜那單抗，對(duì)于每個(gè)早期阿爾茲海默病患者是否都有效，對(duì)于晚期患者是否有效，目前都是未知。無(wú)論如何，阿杜那單抗的前景為醫(yī)學(xué)界、患者及家屬提供了新的希望。未來(lái)的阿爾茲海默病研究無(wú)疑也將借助這次實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)找到新的靈感。