徐爾輝，陳嘉蕾，林振秀

抗癲癇藥物超敏綜合征（anticonvulsant hypersensitivity syndrome，AHS）是一種藥源性疾病，又稱伴嗜酸粒細(xì)胞增多及全身癥狀的藥物相關(guān)性皮疹（drug related rash with eosinophilia and syetemic symptoms，DRESS）［1］，是一組由芳香族抗癲癇藥（aromatic antiepileptic drugs，AAEDs）所致但與藥物劑量無關(guān)的藥物不良反應(yīng)綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和臟器損傷三聯(lián)征。導(dǎo)致AHS的常見藥物包括卡馬西平（carbamzepine，CBZ）、苯巴比妥（phenobarbitone，PB）、拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）等，但AHS早期臨床表現(xiàn)變化較大，易誤診為普通出疹性疾病等［2-3］。電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院?成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童神經(jīng)科近10年來共收治兒童AHS 32例，本研究回顧性分析了其臨床特征及護(hù)理干預(yù)策略，以提高臨床醫(yī)師及護(hù)士對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，為制定精準(zhǔn)護(hù)理干預(yù)措施、促進(jìn)患兒康復(fù)等提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦女兒童醫(yī)院?成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童神經(jīng)科2007年10月—2017年9月收治的AHS患兒32例，均符合癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)并參照癲癇診療指南［4-5］進(jìn)行規(guī)范化治療，同時(shí)符合AHS的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］：（1）有明確的服用抗癲癇藥物史，入院前60 d內(nèi)使用過抗癲癇藥物；（2）有發(fā)熱、皮疹及臟器損傷三聯(lián)征，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）及天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，或有多系統(tǒng)損傷、皮疹表現(xiàn)為Stevens-Johson綜合征（SJS）或中毒性表皮松解癥（toxic epidermal necrolysis，TEN）；（3）經(jīng)糖皮質(zhì)激素及靜脈輸注免疫球蛋白治療有效，或經(jīng)甲潑尼龍沖擊治療有效；（4）排除自身免疫性疾病、敗血癥等所致發(fā)疹性疾病。32例AHS患兒中男18例，女14例；年齡0.7～10.0歲，平均年齡（5.9±1.5）歲；抗癲癇藥物：拉莫三嗪14例，卡馬西平7例，丙戊酸鈉6例，苯巴比妥4例，奧卡西平1例；使用抗癲癇藥物后3～52 d發(fā)病，平均發(fā)病時(shí)間為（24.1±2.9）d。不同抗癲癇藥物所致AHS患兒性別、年齡、發(fā)病時(shí)間及癲癇發(fā)作類型詳見表1。本研究經(jīng)成都市婦女兒童中心醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 不同抗癲癇藥物所致AHS患兒性別、年齡、發(fā)病時(shí)間及癲癇發(fā)作類型Table 1 Gender，age，onset time and epileptic seizure types in children with AHS caused by different antiepileptic drugs

1.2 護(hù)理干預(yù)策略

1.2.1 整體評(píng)估 對(duì)于AHS患兒，應(yīng)采用入院評(píng)估表進(jìn)行整體評(píng)估并詳細(xì)記錄，包括一般資料，居住地，入院途徑，生活自理能力，疼痛、睡眠及大小便情況，過敏史、用藥史及家族史等，以為下一步治療及護(hù)理提供參考。

1.2.2 病情觀察及特殊用藥護(hù)理 對(duì)于AHS患兒，應(yīng)每4 h監(jiān)測(cè)1次生命體征，包括體溫、心率、呼吸頻率、血壓等，出現(xiàn)發(fā)熱者及時(shí)給予退熱處理；重點(diǎn)觀察患兒皮膚過敏改善或加重情況，如皮疹有無新發(fā)、破潰、感染等，防止臟器損傷。AHS患兒大量靜脈輸注糖皮質(zhì)激素可導(dǎo)致抵抗力下降，因此應(yīng)注意觀察糖皮質(zhì)激素相關(guān)不良反應(yīng)，密切監(jiān)測(cè)患兒血壓、血糖、消化道出血、原有感染加重及真菌感染情況［7］；需要指出的是，糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)胃酸及胃蛋白酶分泌、減少胃黏液分泌、促進(jìn)蛋白質(zhì)分解并抑制蛋白質(zhì)合成，進(jìn)而導(dǎo)致胃黏膜保護(hù)作用及修復(fù)能力下降、誘發(fā)消化道潰瘍及出血等［8］，因此嚴(yán)密觀察AHS患兒大便顏色、性狀尤為重要。兒童AHS的治療還需靜脈輸注人免疫球蛋白，而由于人免疫球蛋白是血液制品、需低溫保存，因此靜脈輸注前應(yīng)在室溫下進(jìn)行復(fù)溫處理，輸注前需更換輸液器并以0.9%氯化鈉溶液20 ml沖管；輸注初期速度宜慢，并應(yīng)根據(jù)患兒年齡及病情嚴(yán)重程度嚴(yán)格控制輸注速度，一般30 min后無不良反應(yīng)者可調(diào)至正常輸液速度；此外，輸注過程中還應(yīng)加強(qiáng)巡視，定時(shí)監(jiān)測(cè)體溫，體溫＞38.5 ℃者應(yīng)暫停輸注，退熱后繼續(xù)輸注并嚴(yán)密觀察患兒有無胸悶、皮疹等過敏反應(yīng)。

1.2.3 發(fā)熱護(hù)理 體溫升高可導(dǎo)致大腦細(xì)胞低氧及發(fā)作性放電，進(jìn)而誘發(fā)癲癇，因此對(duì)于AHS患兒，發(fā)熱時(shí)積極控制體溫具有重要意義［9］。對(duì)于體溫介于37.5～38.0 ℃的AHS患兒，應(yīng)盡量使用冰枕、退熱貼等進(jìn)行物理降溫，但伴有SJS者應(yīng)慎用溫水擦浴，伴有TEN者應(yīng)禁用溫水擦浴，以免加重皮膚損傷；對(duì)于體溫＞38.0 ℃的AHS患兒，應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑并合理評(píng)估患兒情況后慎重選用對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬等退熱藥，以免加重過敏反應(yīng)。此外，護(hù)理人員還應(yīng)及時(shí)更換AHS患兒汗?jié)褚挛锛按矄?，保持患兒皮膚清潔、干燥，并鼓勵(lì)患兒多飲水，進(jìn)食富含維生素及水分的蔬菜、水果等。

1.2.4 皮膚黏膜護(hù)理 有效的皮膚黏膜護(hù)理是防治AHS患兒出現(xiàn)感染、保證治療效果的關(guān)鍵，皮膚黏膜護(hù)理主要分為以下4個(gè)方面：（1）皮膚評(píng)估：請(qǐng)持證皮膚管理?？谱o(hù)士會(huì)診并對(duì)全身皮膚進(jìn)行評(píng)估，應(yīng)根據(jù)AHS患兒皮疹部位及大小、皮膚顏色、有無新發(fā)皮疹、水皰變化、創(chuàng)面大小等情況制定完善的護(hù)理計(jì)劃，采取可靠的護(hù)理措施，進(jìn)行精準(zhǔn)的皮膚管理，并注意及時(shí)、準(zhǔn)確、完善地記錄皮疹、皮膚變化及進(jìn)展情況。（2）松解型水皰和創(chuàng)面的處理：對(duì)于未破潰水皰，經(jīng)安爾碘消毒后采用無菌注射器抽盡皰內(nèi)液體，表面交替涂抹美寶濕潤(rùn)燒傷膏保護(hù)創(chuàng)面、莫匹羅星軟膏預(yù)防感染；對(duì)于破潰水皰，應(yīng)對(duì)破潰創(chuàng)面清潔、消毒并涂抹莫匹羅星軟膏或采用0.9%氯化鈉溶液紗布覆蓋以促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)［10］。（3）皮膚保護(hù)：對(duì)于皮疹伴瘙癢患兒，應(yīng)予以爐甘石洗劑外擦（3～4次/d）以止癢，并注意修剪患兒指甲，不合作者可佩戴手套進(jìn)行保護(hù)或適當(dāng)約束，注意避免患兒搔、抓、摩擦皮膚等。（4）口腔黏膜護(hù)理：指導(dǎo)患兒餐后漱口，伴有口腔黏膜糜爛者應(yīng)根據(jù)其口腔pH值選用合理的口腔護(hù)理溶液以加強(qiáng)口腔護(hù)理，選用康復(fù)新液等噴涂口腔以促進(jìn)口腔黏膜修復(fù)；伴有口周糜爛者可外涂維生素E軟膏以軟化痂皮、促進(jìn)口周黏膜修復(fù)；伴有會(huì)陰糜爛者應(yīng)于便后采用溫水沖洗會(huì)陰部并涂抹美寶濕潤(rùn)燒傷膏以保護(hù)創(chuàng)面。

1.2.5 消毒隔離 AHS患兒處于高敏反應(yīng)狀態(tài)、皮膚完整性受損，加之大量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等造成抵抗力下降，護(hù)理不當(dāng)則極易造成原有感染加重及真菌感染［7］，因此應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行消毒隔離：采取保護(hù)性隔離、單間收治等以避免交叉感染；診療和護(hù)理操作應(yīng)盡量集中進(jìn)行，有條件的醫(yī)療設(shè)備等保證專人使用，不能專人使用的醫(yī)療設(shè)備等應(yīng)嚴(yán)格清潔、消毒，并嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作原則，做好手衛(wèi)生，杜絕院內(nèi)感染等。

1.2.6 支持治療 AHS患兒由于發(fā)熱、口腔黏膜糜爛及疼痛、大量創(chuàng)面滲出及修復(fù)而導(dǎo)致水電解質(zhì)消耗增多、攝入減少，因此應(yīng)注意進(jìn)行對(duì)癥支持治療，可給予清淡、易消化的高蛋白飲食以保證水電解質(zhì)平衡，并注意準(zhǔn)確記錄水出入量，水電解質(zhì)攝入不足者應(yīng)及時(shí)給予腸外營(yíng)養(yǎng)。

1.2.7 心理護(hù)理 由于疼痛或擔(dān)心皮損會(huì)留下瘢痕等，AHS患兒及其家長(zhǎng)常會(huì)出現(xiàn)煩躁或焦慮并導(dǎo)致治療配合度降低，因此應(yīng)根據(jù)患兒年齡及配合程度等合理選用疼痛評(píng)估工具以準(zhǔn)確評(píng)估其疼痛程度，及時(shí)采用鎮(zhèn)痛藥物以緩解患兒不適，耐心地寬慰患兒及其家長(zhǎng)，并講授AHS相關(guān)知識(shí)等。

1.3 觀察指標(biāo) 回顧性分析所有患兒臨床表現(xiàn)、并發(fā)癥發(fā)生情況及臨床轉(zhuǎn)歸，其中臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、粟粒樣皮疹、SJS、TEN；并發(fā)癥主要包括單核細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高、肝功能損傷、心肌損傷及腎功能損傷。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 32例AHS患兒中出現(xiàn)發(fā)熱24例（體溫37.5～40.2 ℃，熱程3～11 d），粟粒樣皮疹15例，SJS 8例，TEN 5例，伴口腔黏膜潰瘍8例，唇及眼周紅腫糜爛6例，會(huì)陰糜爛2例。不同抗癲癇藥物所致AHS患兒臨床表現(xiàn)詳見表2。

表2 不同抗癲癇藥物所致AHS患兒主要臨床表現(xiàn)（例）Table 2 Clinical manifestations in children with AHS caused by different antiepileptic drugs

2.2 并發(fā)癥發(fā)生情況 32例AHS患兒中出現(xiàn)單核細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高21例；肝功能損傷13例，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素異常；心肌損傷7例，主要表現(xiàn)為心肌酶及肌鈣蛋白升高；腎功能損傷2例，主要表現(xiàn)為尿蛋白（+）。不同抗癲癇藥物所致AHS患兒并發(fā)癥發(fā)生情況詳見表3。

表3 不同抗癲癇藥物所致AHS患兒并發(fā)癥發(fā)生情況（例）Table 3 Incidence of complications in children with AHS caused by different antiepileptic drugs

2.3 臨床轉(zhuǎn)歸 32例AHS患兒經(jīng)1～4周治療及護(hù)理后均痊愈出院。

3 討論

癲癇指神經(jīng)元突然異常放電而引起的短暫性大腦功能失調(diào)綜合征，發(fā)病率為0.5%～1.0%，是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一［11］。兒童及青少年是癲癇高發(fā)人群，約占所有癲癇患者的2/3［12］。目前，臨床治療癲癇仍以長(zhǎng)期服用抗癲癇藥物為主，卡馬西平、拉莫三嗪、苯巴比妥等均是臨床常用抗癲癇藥物［13-14］，本研究中32例AHS患兒中使用拉莫三嗪14例，卡馬西平7例，丙戊酸鈉6例，苯巴比妥4例，奧卡西平1例。

AHS主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹和臟器損傷三聯(lián)征，是一種特異質(zhì)反應(yīng)，且與藥物劑量、患者年齡及性別無關(guān)。AHS發(fā)病率為1/1 000～1/10 000，死亡率約為10%，不同人種AHS發(fā)病率稍有不同［15］。AHS通常發(fā)生在初次使用抗癲癇藥物后1～12周，以使用抗癲癇藥物后2～8周最常見，復(fù)發(fā)性AHS可在使用抗癲癇藥物后1 d內(nèi)發(fā)生；抗癲癇藥物引發(fā)遲發(fā)型藥物超敏反應(yīng)（delayed drughypersensitivity reaction，DDHR）的出疹潛伏期最長(zhǎng)達(dá)半年［1］。DDHR指由Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的藥物不良反應(yīng)，常在用藥后數(shù)小時(shí)至數(shù)天內(nèi)發(fā)生，不同藥物誘發(fā)的DDHR以抗癲癇類藥物斑貼試驗(yàn)陽性率最高［16］。AHS的臨床表現(xiàn)多樣，其中發(fā)熱、皮膚黏膜損傷常最早出現(xiàn)，本研究32例AHS患兒中出現(xiàn)發(fā)熱24例，粟粒樣皮疹15例，SJS 8例，TEN 5例。

AHS的皮膚損傷程度不一，包括輕型SJS、重癥藥疹（severe drug eruption，SDE）及TEN，而SJS與TEN是同一種疾病的不同表現(xiàn)形式，皮膚剝脫面積＜10%為SJS，＞30%為TEN，介于10%～30%則為SJS與TEN重疊型。目前，AHS與SJS、TEN的具體關(guān)系仍存在爭(zhēng)議，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為SJS、TEN均屬于AHS的嚴(yán)重皮膚損傷［17］。LIN等［18］在16例卡馬西平誘發(fā)的SJS/TEN患兒中發(fā)現(xiàn)10例抗癲癇藥物斑貼試驗(yàn)結(jié)果陽性者。

對(duì)于AHS患兒，若未及時(shí)發(fā)現(xiàn)并處理，則可能引發(fā)多臟器損傷，包括血液學(xué)異常、肝功能損傷、心肌損傷、胃腸道損傷、腎功能損傷等，伴有細(xì)菌/病毒感染者可進(jìn)展為心肌炎、腦炎，繼而對(duì)患兒生命安全構(gòu)成嚴(yán)重威脅。本研究32例AHS患兒中出現(xiàn)單核細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高21例，肝功能損傷13例，心肌損傷7例，腎功能損傷2例。

需要指出的是，AHS患兒的護(hù)理涉及神經(jīng)、皮膚、腎臟、消化、心臟等多個(gè)專業(yè)，對(duì)護(hù)理人員要求較高，因此熟練掌握其臨床特征、密切觀察病情變化有利于提高護(hù)理預(yù)見性，如對(duì)AHS患兒做好消毒、隔離工作并嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)程，加強(qiáng)病損皮膚、眼部、口腔、外陰等部位的護(hù)理，做好出院指導(dǎo)和健康宣教等以避免皮疹復(fù)發(fā)或加重等。本研究32例AHS患兒經(jīng)1～4周治療及護(hù)理后均痊愈出院，但由于AHS發(fā)病率較低、本研究樣本量有限，因此AHS患兒的臨床特征及標(biāo)準(zhǔn)化護(hù)理干預(yù)策略等仍有待在今后的工作中積累相關(guān)病例以進(jìn)一步完善。