黃榕翀，郭宏洲

冠心病是動脈粥樣硬化斑塊積累和冠狀動脈循環(huán)功能改變的動態(tài)過程，具有相對穩(wěn)定期，也可由于斑塊破裂、斑塊侵蝕及鈣化、結(jié)節(jié)等而進(jìn)入不穩(wěn)定期，因此，《2019歐洲心臟病學(xué)會慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》（以下簡稱《新指南》）將冠心病分為急性冠脈綜合征（acute coronary syndromes，ACS）和 慢性 冠脈綜 合征（chronic coronary syndromes，CCS），其中CCS指除急性冠狀動脈血栓形成主導(dǎo)的臨床表現(xiàn)以外的冠心病的不同發(fā)展階段［1］。

《新指南》指出，臨床最常見的CCS包括6種：（1）疑似冠心病和有“穩(wěn)定”心絞痛癥狀，無論有無呼吸困難的患者；（2）新出現(xiàn)的心力衰竭或左心室功能障礙，懷疑為冠心病的患者；（3）ACS發(fā)病后1年內(nèi)無癥狀或癥狀穩(wěn)定，或近期行血運重建的患者；（4）無論有無癥狀，最初診斷或血運重建后1年以上患者；（5）心絞痛、疑似血管痙攣或微血管疾病的患者；（6）篩查時發(fā)現(xiàn)冠心病的無癥狀患者。由于既往的指南將冠心病急性發(fā)作期定義為ACS、其他時期定義為穩(wěn)定型冠心病，因此部分“穩(wěn)定”冠心病患者缺血事件發(fā)生風(fēng)險被低估；《新指南》將冠心病分為ACS和CCS能更好地反映冠心病動態(tài)變化的病理生理特征，強(qiáng)調(diào)非急性期冠心病的“穩(wěn)定”只是相對的，隨時有進(jìn)展為ACS的風(fēng)險。本文對《新指南》中CCS的診斷、藥物治療、血運重建及隨訪進(jìn)行重點解讀如下。

1 CCS的診斷

1.1 首次提出的冠心病的診斷流程 《新指南》首次提出的冠心病的診斷流程可分為6步：（1）評估癥狀體征→不穩(wěn)定型心絞痛？→遵循ACS指南；（2）評估患者生活質(zhì)量及合并疾病→血運重建無效→藥物治療；（3）一般檢查（生化檢查、靜息心電圖檢查等）→左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＜50%→相關(guān)檢查及治療；（4）評估檢前概率（pre-test probability，PTP）與冠心病的臨床可能性→其他原因所致胸痛？→適當(dāng)治療及檢查；（5）根據(jù)冠心病的臨床可能性選擇相關(guān)影像學(xué)或功能學(xué)檢查；（6）評估不良事件發(fā)生風(fēng)險以指導(dǎo)后續(xù)治療?！缎轮改稀分赋觯u估癥狀體征時發(fā)現(xiàn)的低風(fēng)險（無心絞痛復(fù)發(fā)、心力衰竭跡象，初始或之后的心電圖表現(xiàn)無異常，肌鈣蛋白無升高）不穩(wěn)定型冠心病患者應(yīng)歸為CCS，并應(yīng)綜合考慮患者臨床表現(xiàn)及檢查結(jié)果以制定治療方案［2］，體現(xiàn)了CCS治療強(qiáng)度的改變。

1.2 更新的PTP 上一版本指南發(fā)布PTP后，有部分研究表明疑似冠心病患者阻塞性冠心病患病率降低［3-4］，而基于3個當(dāng)代隊列研究的匯總分析結(jié)果顯示，基于年齡、性別、癥狀性質(zhì)的PTP約為上一版本指南中PTP的1/3［5］。REEH等［3］研究表明，《新指南》PTP＜15%的患者心血管死亡或心肌梗死年發(fā)生風(fēng)險＜1%、預(yù)后良好，因此《新指南》PTP＜15%的患者推遲常規(guī)檢查是相對安全的，這有利于減少不必要的程序和成本；而由于《新指南》PTP＜5%的患者發(fā)病率很低，因此只有在具備充分理由的情況下才應(yīng)進(jìn)行診斷性檢查?！缎轮改稀稰TP的更新表明，除非臨床或其他數(shù)據(jù)顯示阻塞性冠心病的可能性很高，否則患者不應(yīng)常規(guī)地直接接受侵入性檢查，而《新指南》PTP＞15%的患者應(yīng)首選非侵入性檢查，因此《新指南》PTP的更新可大幅度減少對疑似冠心病患者進(jìn)行有創(chuàng)和無創(chuàng)檢查的需求?！缎轮改稀犯碌腜TP詳見表1。

表1 《2019歐洲心臟病學(xué)會慢性冠脈綜合征的診斷和管理指南》更新的PTP（%）Table 1 Updated PTP from 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes

1.3 冠心病的臨床可能性的決定因素 《新指南》指出，由于心血管疾病的危險因素、靜息心電圖改變等會增加阻塞性冠心病的可能性，因此其可作為PTP的修復(fù)因子以確定阻塞性冠心病的臨床可能性（見圖1），而《新指南》PTP介于5%～15%者進(jìn)行冠心病的臨床可能性評估后可考慮進(jìn)行相應(yīng)診斷性檢查，這具有重要現(xiàn)實意義。

1.4 《新指南》推薦意見及建議 現(xiàn)行指南建議不能通過臨床評估排除阻塞性冠心病的患者采用無創(chuàng)功能性影像學(xué)檢查或冠狀動脈CT血管造影（CTA）作為診斷冠心病的初步檢查（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）［6-7］。雖然冠狀動脈CTA對阻塞性冠狀動脈狹窄的診斷準(zhǔn)確性較高，但由于通過目測估計的50%～90%的狹窄并不總是誘發(fā)心肌缺血，即并不一定有功能性意義，因此《新指南》建議對冠狀動脈CTA或有創(chuàng)血管造影檢測到的血管狹窄進(jìn)行無創(chuàng)或有創(chuàng)功能學(xué)檢測，除非通過有創(chuàng)血管造影檢測到非常嚴(yán)重的血管狹窄（血管狹窄率＞90%）。由于心電圖運動試驗診斷效能較影像學(xué)檢查差［8］，因此《新指南》降低了心電圖運動試驗對冠心病診斷及治療效果評估的推薦等級，建議心電圖運動試驗作為不能進(jìn)行影像學(xué)檢查時的診斷冠心病的替代選擇（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)），且需考慮檢查結(jié)果假陰性及假陽性的可能，但心電圖運動試驗可用于評估患者運動耐量、癥狀、心律失常等（Ⅰ類推薦，C級證據(jù)）。CCS的診斷流程見圖2。

危險分層有助于確定高事件風(fēng)險患者并使其從血運重建中受益（不僅是癥狀的改善），因此《新指南》建議對每個疑似冠心病或新診斷冠心病的患者進(jìn)行危險分層。高事件風(fēng)險指每年心臟死亡率＞3%，包括血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）≤0.8或瞬時無波形比（instantaneous wavefree ratio，iwFR）≤0.89等情況［9-10］。

2 CCS的藥物治療

圖1 冠心病的臨床可能性的決定因素Figure 1 Factors determining clinical possibilities of coronary heart disease

圖2 CCS的診斷流程Figure 2 Diagnosis process of CCS

2.1 抗心肌缺血藥物治療 CCS患者采用抗心肌缺血藥物治療的目的是改善心肌缺血及預(yù)防心血管事件，患者癥狀控制滿意且依從性最大、不良心血管事件發(fā)生率最低可定義為最佳治療［11-13］?！缎轮改稀穼CS患者長期抗心肌缺血藥物治療分為4步、5類，臨床可根據(jù)CCS患者情況選擇合適的抗心肌缺血藥物并根據(jù)患者癥狀控制情況決定是否加用其他藥物?；谙嚓P(guān)證據(jù)，β-受體阻滯劑和/或鈣離子通道阻滯劑（calcium channel blocker，CCB）可作為一線抗心肌缺血藥物以控制CCS患者心率和癥狀（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）［14］，而長效硝酸酯類藥物及尼可地爾、雷諾嗪、伊伐布雷定或曲美他嗪應(yīng)作為二線抗心肌缺血藥物以減少對β-受體阻滯劑及CCB不能耐受、存在禁忌證或癥狀未被充分控制的CCS患者心絞痛發(fā)作頻率并提高其運動耐量（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）［15］。CCS患者長期抗心肌缺血藥物治療的分步策略見圖3。

2.2 抗栓治療 《新指南》強(qiáng)調(diào)了CCS患者長期抗栓治療的重要性，推薦竇性心律的CCS患者若缺血風(fēng)險高而出血風(fēng)險不高則應(yīng)在阿司匹林治療（75～100 mg/d）基礎(chǔ)上增加1種抗栓藥物進(jìn)行長期二級預(yù)防（Ⅱa類推薦，A級證據(jù)）［16-17］，其中伴有彌漫性多支病變的冠心病并至少合并以下4項中任意1項者定義為高缺血風(fēng)險：（1）需要藥物治療的糖尿病，（2）復(fù)發(fā)性心肌梗死，（3）外周動脈疾病，（4）腎小球濾過率為15～59 ml?min-1?（1.73 m2）-1的慢性腎臟?。挥酗B內(nèi)出血/缺血性腦卒中病史或其他顱內(nèi)疾病病史、近期胃腸道出血或可能存在胃腸道失血所致貧血或與出血風(fēng)險增加相關(guān)的其他胃腸道疾病、伴有肝衰竭、有出血傾向或凝血功能障礙、高齡或虛弱、需進(jìn)行透析治療的腎衰竭或腎小球濾過率＜15 ml?min-1?（1.73 m2）-1定義為高出血風(fēng)險?；诎⑺酒チ种委煟?5～100 mg/d）的竇性心律的CCS患者缺血風(fēng)險高、出血風(fēng)險不高時的抗栓藥物治療策略詳見表2。

圖3 CCS患者長期抗心肌缺血藥物治療的分步策略Figure 3 Step by step strategy of long-term anti-myocardial ischemia drug therapy in CCS patients

《新指南》推薦利伐沙班用于CCS患者的長期二級預(yù)防；接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的CCS患者采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷進(jìn)行雙聯(lián)抗血小板治療（dual anti-platelet therapy，DAPT）6個月（出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血風(fēng)險時可縮短至1～3個月）（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）；合并心房顫動的CHA2DS2-VASc評分≥2分的男性CCS患者或CHA2DS2-VASc評分≥3分的女性CCS患者長期進(jìn)行抗凝治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）并優(yōu)先選擇新型口服抗凝藥，CHA2DS2-VASc評分≥1分的男性CCS患者或CHA2DS2-VASc評分≥2分的女性CCS患者也可考慮選擇新型口服抗凝藥（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）；具備口服抗凝藥用藥指征的PCI后并發(fā)心房顫動的CCS患者，缺血風(fēng)險大于出血風(fēng)險時考慮由阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝藥組成的三聯(lián)抗血小板治療1～6個月并根據(jù)缺血及出血風(fēng)險評估結(jié)果而決定總持續(xù)時間（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）；接受非復(fù)雜性PCI的CCS患者，缺血風(fēng)險較低或出血風(fēng)險大于缺血風(fēng)險時于PCI后1周內(nèi)停用阿司匹林，并使用氯吡格雷聯(lián)合口服抗凝藥進(jìn)行DAPT（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）。建議接受阿司匹林單藥治療、DAPT或口服抗凝藥單藥治療的伴有高胃腸道出血風(fēng)險的CCS患者同時使用質(zhì)子泵抑制劑（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）。

2.3 血脂及血糖的管理 與既往指南一致，《新指南》推薦的降脂治療目標(biāo)仍為低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）或較基線水平（1.8～3.5 mmol/L）至少降低50%?；诖罅垦C醫(yī)學(xué)證據(jù)，《新指南》提高了非他汀類藥物的推薦等級：建議所有CCS患者接受他汀類藥物治療（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)），使用可耐受的最大劑量他汀藥物治療后LDL-C仍不達(dá)標(biāo)者應(yīng)加用依折麥布（Ⅰ類推薦，B級證據(jù)）［18］，之后仍不達(dá)標(biāo)者可聯(lián)合使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9抑制劑）（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）［19］，但長期應(yīng)用PCSK9抑制劑的安全性仍有待進(jìn)一步證實，且應(yīng)考慮其成本-效益比?！缎轮改稀吠扑]合并糖尿病的CCS患者口服鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2）（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）［20］或胰升血糖素樣肽 1（GLP-1）受體激動劑（Ⅰ類推薦，A級證據(jù)）［21］以控制血糖。

表2 基于阿司匹林治療（75～100 mg/d）的竇性心律的CCS患者缺血風(fēng)險高、出血風(fēng)險不高時的抗栓藥物治療策略Table 2 Antithrombotic drug therapy strategy based on aspirin therapy（75 to 100 mg per day）in CCS patients with sinus rhythm，high risk of ischemia but low risk of hemorrhage

3 CCS的血運重建

既往指南推薦接受最佳藥物治療后仍有持續(xù)癥狀的CCS患者進(jìn)行血運重建以改善預(yù)后［22］，因此血運重建常作為藥物療效不佳時的二線治療方案。FAME2試驗通過5年隨訪結(jié)果證實，接受PCI的CCS患者尤其是伴有冠狀動脈狹窄所致心肌缺血（FFR＜0.80）的CCS患者臨床獲益明顯且持續(xù)［23］，且與單純藥物治療相比，采用PCI聯(lián)合最佳藥物治療者緊急血運重建比例及自發(fā)性心肌梗死發(fā)生率明顯降低［24］，因此血運重建可能會對CCS患者預(yù)后產(chǎn)生更廣泛的影響，而這些新的證據(jù)也減少了CCS患者血運重建的限制指征?！缎轮改稀窂?qiáng)調(diào)了FFR在血運重建中的應(yīng)用，CCS的血運重建指征見圖4。

圖4 CCS的血運重建指征Figure 4 Signs of revascularization in CCS patients

4 CCS的隨訪

《新指南》對接受不同治療方式、基礎(chǔ)疾病不同的CCS患者隨訪流程給出了明確建議：（1）對于近期進(jìn)行血運重建或癥狀穩(wěn)定的ACS發(fā)病時間＜1年的患者，第1年應(yīng)進(jìn)行至少兩次隨訪，而對于血運重建前或ACS后出現(xiàn)左心室收縮功能障礙者需在干預(yù)后8～12周對左心室功能進(jìn)行重新評估；（2）對于最初診斷或血運重建時間＞1年的CCS患者，無論有無癥狀，每年應(yīng)至少隨訪1次并注意評估其總體情況、用藥依從性及相關(guān)風(fēng)險，每2年進(jìn)行1次實驗室檢查，3～5年進(jìn)行左心室功能及無創(chuàng)性缺血檢查。