羅 淵（綜述），魏 琳（審校）

作者單位：400014重慶，重慶市急救醫(yī)療中心 重慶市第四人民醫(yī)院重慶大學附屬中心醫(yī)院心胸外科

肺移植是治療終末期肺疾病的有效外科治療手段。根據國際心肺移植協(xié)會（International Society of Heart＆ Lung Transplantation，ISHLT）的注冊登記數據顯示，全球開展肺移植的臨床中心與手術數量穩(wěn)步提升［1］。隨著肺移植的數量增加，移植前需要有創(chuàng)機械通氣（invasive mechanical ventilation，IMV）的患者數量也在極具增加［2］。雖然，IMV是等待肺移植患者的有效輔助手段之一，但其會影響患者移植后的遠期預后，特別是出現機械輔助通氣相關的并發(fā)癥，并且在鎮(zhèn)靜狀態(tài)下無法判斷患者的神經功能狀態(tài)，這些都會影響患者是否具備肺移植資格［3］。

近年來，體外生命支持（extracorporeal life support，ECLS）技術的飛速發(fā)展，特別是在急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）患者救治過程中，體外膜氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）技術顯示出令人滿意的臨床效果［4］。ECMO不僅可以輔助呼吸衰竭患者肺功能恢復，或輔助患者過渡至肺移植，其還可以有效地降低機械輔助通氣并發(fā)癥，降低患者鎮(zhèn)靜程度與幫助其可以進行早期功能訓練［5］，但ECMO相關的并發(fā)癥同樣也會影響臨床預后。本文就ECLS在肺移植橋接治療的臨床應用進展作一綜述。

1 肺移植中應用ECLS橋接治療的臨床現狀

早在1992年，有研究開始報道，ARDS患者在ECMO的輔助下過渡至肺移植［6］。隨后，在CESAR臨床試驗中，報道4例患者的應用ECMO進行橋接治療［4］。在美國，2002年至 2015年，肺移植應用ECMO進行橋接治療的數量由0.3%增長至4.7%，逐步超過單獨應用IMV的數量［2］。在德國，ECMO橋接治療的應用率從2011年的6.0%上升至2014年的10.7%［7］。由于肺移植人數增加與供體稀有且數量有限，患者等待移植期間的死亡率也進一步升高，越來越多臨床中心考慮應用ECMO技術進行橋接治療。

2 肺移植中應用ECLS橋接治療的適應證與禁忌證

根據國際心肺移植協(xié)會ISHLT制定的應用ECLS的適應證［8］包括：①等待移植患者年齡小于45歲；②單一原因呼吸衰竭；③可逆性損傷；④機械輔助支持前已完成移植情況評估；⑤無ECLS相關禁忌證。禁忌證［8］包括：①不可逆性肺外疾?。虎谀摱景Y休克；③長時間機械輔助通氣；④動脈硬化嚴重；⑤年齡大于60歲；⑥開展肺移植數量較少的臨床中心；⑦神經系統(tǒng)功能異常；⑧肥胖（體質量指數大于30）；⑨合并肝素誘導血小板減少癥。建立ECLS進行肺移植橋接治療時，應當經多學科移植團隊綜合評估患者狀態(tài)與預估潛在風險因素。由于缺乏ECLS期間移植患者狀態(tài)評估經驗，在ECLS建立前應當完成對患者的移植評估，或已被列入移植候選人，否則，即使ECLS輔助患者狀態(tài)好轉時，臨床中心也不接受此類患者進行肺移植［9］。

目前，肺移植中應用ECLS對哪一類終末期肺疾病進行橋接治療效果最佳尚無定論。ARDS患者應用ECLS進行橋接治療過渡到肺移植的臨床報道較少，并且臨床預后效果不佳［7］。在臨床實踐中，缺乏評價ARDS患者是否合適作為移植候選人的方法，并且ARDS時發(fā)生的其他臟器損傷也影響著患者預后。對于慢性阻塞性肺病患者來說，應用ECLS進行橋接治療的數量較少，但是研究顯示，利用二氧化碳排除（CO2-removal）技術可以幫助60%的患者脫機，實現橋接治療到恢復的過程［10］。因此，當患者已經完成移植資格評估進入肺移植等候名單，在等待期間患者出現基礎疾病惡化時，可以積極考慮應用ECLS進行橋接治療安全過渡至肺移植。

3 肺移植中應用ECLS橋接治療的輔助模式

根據不同的管路形式，ECLS可以提供不同程度的心肺功能支持，如，氧供支持、CO2-removal及血流動力學支持等等（表1）。根據Eurotransplant與UNOS（United Network of Organ Sharing）規(guī)則分類，將ECLS技術分為CO2-removal、靜脈-靜脈（Venovenous，V-V）ECMO、靜脈-動脈（Veno-arterial，VA）ECMO及肺動脈與左心房轉流（Pulmonary artery-left atrial bypass，PA-LA）技術。目前，在肺移植ECLS橋接治療中常見的三種模式是：V-V ECMO、V-A ECMO及CO2-removal。V-V ECMO多應用于伴有或不伴有高碳酸酸血癥的呼吸衰竭患者，并且循環(huán)穩(wěn)定不伴有肺動脈高壓。V-V ECMO插管通常建立于下腔靜脈與頸內靜脈，操作方便快捷，但是容易發(fā)生形成ECMO管路內再循環(huán)［11］，但通過建立雙腔插管可以有效避免［12］。V-A ECMO多應用于患者等待肺移植期間出現循環(huán)不穩(wěn)定［13］，并且還適用于合并有肺動脈高壓及右心衰的患者［14］。CO2-removal通過連接動靜脈通路，形成低流量排除CO2緩解高碳酸血癥，但相較于前兩種應用數量有限［15］。 V-A ECMO 期間，泵流量達到 2.0 L／min 以上既可排除二氧化碳又可穩(wěn)定患者循環(huán)，但對于VV ECMO來說，為了糾正低氧血癥，泵流量需要達到5 L／min 以上［16］。 一般情況下，ECLS 建立時，外周血管均可用于建立動靜脈通路，在V-A ECMO輔助模式時，可以選擇中心型插管方式，在開胸手術等特殊情況下，還可以選擇肺動脈與左心房插管方式［17］。有研究發(fā)現，相比于股動脈插管，V-A ECMO時進行鎖骨下動脈插管可以更好為心臟與神經系統(tǒng)提供氧供［18］。當肺動脈高壓較重，可以利用無泵低阻力膜肺經肺動脈與左心房建立轉流［19］。

表1 肺移植中ECLS橋接治療的輔助模式

4 肺移植中應用ECLS橋接治療的患者管理

4.1 ECLS患者的器官分配 在有限的供體器官數量下，如何有效地進行供體器官分配是一個極為重要的事情。優(yōu)化的供體器官分配策略可以降低患者移植等待期內死亡率與提高移植后遠期存活率［20］。2005年5月，美國發(fā)布肺移植器官分配評分（lung allocation score，LAS）系統(tǒng)，德國與荷蘭相繼在2011年與2014年采用此評分系統(tǒng)［21］。在LAS評分系統(tǒng)中，等待移植患者應用IMV是一個重要參考因素，可以優(yōu)先獲得器官分配［20］。雖然，ECLS期間可以改善患者相關的LAS評分參數，降低應用IMV，但遺憾的是，美國在2015年更新LAS評分系統(tǒng)時，并未將ECLS納入評分項目［22］。 目前，Eurotransplant與UNOS正在研究制定等待移植患者應用ECLS時的相關參數指標，以更好的判斷患者情況，保證ECLS患者可以及時地獲得器官分配。

4.2 ECLS患者的肺移植術前管理 ECLS可以有效地避免患者氣管插管，避免患者處于深度鎮(zhèn)靜狀態(tài)，避免發(fā)生呼吸機相關性肺炎及促進患者盡快進行功能鍛煉［23-24］。等待移植患者在ECLS期間，避免氣管插管與深度鎮(zhèn)靜，可以保證患者處于清醒狀態(tài)，可稱其為“清醒”ECMO［25］。 研究證明，患者在移植等待期間盡早的進行功能鍛煉，可以提高遠期生存率［26-27］。 Abrams等人報道，100例患者應用ECMO進行橋接治療，其中35例患者進行早期功能鍛煉，特別是有18例患者平均每日行走850米（2800 步／日）［24］。 因此，ECLS 患者在等待移植期間進行功能鍛煉是安全可行的。

4.3 ECLS患者的肺移植術中管理 ECLS不僅可以在肺移植術前進行輔助支持，還可以在手術過程中發(fā)揮著重要作用。研究報道，相比于傳統(tǒng)體外循環(huán)，ECMO可以顯著降低炎性反應、出血風險及原發(fā)性移植物功能障礙［28］，并且還可以顯著降低腎功能衰竭、監(jiān)護室停留時間及住院時間［29-30］。在手術過程當中，患者出現循環(huán)不穩(wěn)定時，V-V ECMO可以額外增加股動脈插管來維持血流動力穩(wěn)定［31］。同理，除維持氧供外，V-A ECMO也可以直接提供循環(huán)輔助支持。所以，在術前應用ECLS過度肺移植時，需提前計劃安排插管方式與管理模式。

4.4 術后結局 在肺移植圍術期，ECLS輔助患者需要特別注意預防出血。及時監(jiān)測與補充凝血因子，術中仔細操作止血［32］。肝素可在術后48 h后開始應用，并維持活化凝血時間保持在160 s到180 s。有研究發(fā)現，ECLS輔助患者在肺移植后易發(fā)生抗人白細胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）抗體［33］。Shumaster等發(fā)現，肺移植患者應用ECLS進行橋接治療，術后易發(fā)生氣道裂開、腦卒中、感染及肺栓塞［34］。一項美國注冊登記研究顯示，2000年至2011年期間，共有143名患者應用ECLS過渡至肺移植，其平均住院時間較長與易發(fā)生急性排斥反應［8］。另一項注冊登記研究顯示，相比于未經ECLS橋接治療的肺移植患者，經ECLS輔助的肺移植患者預后不佳［35］。一項單中心臨床研究報道，2004年至2009年期間，僅有57%的ECLS輔助患者過渡至肺移植［36］。類似的研究顯示，57%～74%的患者應用ECLS過渡至肺移植。相比于單獨應用機械輔助通氣，ECLS聯(lián)合機械通氣的肺移植患者一年生存率約為61%［37］。相比于美國，德國國家移植數據庫研究顯示，ECLS聯(lián)合機械通氣的肺移植患者一年生存率約為 86%［23］。隨著臨床經驗的增加，單獨應用ECLS的概念被不斷提出。一方面，其可以充分滿足患者氧供需求，并且還可以為右心衰竭患者提供循環(huán)輔助支持，另一方面，單獨應用可以避免聯(lián)合應用時機械通氣帶來的不利影響［38］。除橋接治療方式不同，開展肺移植數量較多的臨床中心相比數量較低的中心，肺移植患者生存率可提高20%［34］。一項研究報道，單獨應用ECLS輔助肺移植患者1年生存率達到70%［35］。另一項臨床研究報道，在2007年至2016年，72名單獨應用ECLS進行橋接治療的患者，55%患者安全過渡至肺移植，并且移植后1年生存率高達90%［39］。隨著肺移植ECLS橋接治療的不斷應用，患者的適應證逐步明確及ECLS設備與臨床技術的進一步提高，ECLS橋接治療的臨床效果顯著。

5 展 望

近些年，ECLS技術得以飛速發(fā)展，其在肺移植過程中的地位日益凸顯，應用ECLS進行橋接治療的數量急劇增加，并且1年生存率不斷提高。不同的ECLS輔助模式，不僅可以充足滿足患者氧供與二氧化碳排除，還可以提供循環(huán)輔助支持。單獨應用ECLS可以有效地減低間歇指令通氣的并發(fā)癥，但需要注意的是，避免ECLS相關的并發(fā)癥，提高患者生存質量。目前，臨床研究多局限于短期臨床結局與近期生存率，為其臨床應用提供寶貴的經驗教訓。首先，隨著臨床應用技術水平的不斷提高，肺移植患者的遠期生存率與生活質量是評價不同策略優(yōu)劣的重要考慮。其次，對于供體器官分配時，需要進一步明確ECLS橋接治療患者的生理指標，以更好地評估患者狀態(tài)，保證及時獲取器官完成肺移植提高生存率。最后，ECLS現多作為過渡期輔助支持，如何進一步轉型為院外可穿戴式呼吸輔助手段是未來研究的重點。