郭啟煜

糖尿病，正在以一種爆發(fā)性流行的態(tài)勢在全球范圍內(nèi)迅速蔓延。根據(jù)2015年國際糖尿病聯(lián)盟所發(fā)布的全球糖尿病流行病學數(shù)據(jù)顯示，2015年全世界各國糖尿病患病人數(shù)已經(jīng)達到了驚人的4.15億，而且，這一數(shù)字的增長趨勢非常明顯，預計到2040年，全球的糖尿病患者人數(shù)將達到6.42億。目前，糖尿病已經(jīng)成為不同地區(qū)、不同種族、不同群落的人類所共同面臨的致殘和致死的最重要因素之一。

糖尿病的危害就在于并發(fā)癥。令人遺憾的是，全球范圍內(nèi)，大多數(shù)的2型糖尿病患者的血糖并沒有得到積極而有效的管理。導致2型糖尿病患者血糖控制不佳的原因有很多種，胰島素的使用不夠及時和不夠合理是其中無法忽略的重要原因之一。

胰島素，究竟該如何使用，一直是廣大臨床醫(yī)生非常關(guān)注的一個話題。

一、2型糖尿病患者的胰島素應用存在很多問題

在我們糖尿病醫(yī)生目前所掌握的所有降糖藥物中，從降糖強度的角度來說，胰島素毫無疑問是高居榜首的。但是，正如任何事物都具有兩面性，胰島素也不例外。在導致低血糖和體重增加方面，胰島素也是毫無爭議地名列前茅的。除低血糖與體重增加之外，需要注射給藥及密切監(jiān)測血糖等問題也一直是糖尿病患者不愿意接受胰島素治療的主要原因。

眾所周知，機體對胰島素敏感性的下降和負責分泌胰島素的胰島β細胞功能的缺陷是導致2型糖尿病發(fā)生和進展的主要原因，其中胰島β細胞功能的進行性減低既是導致2型糖尿病發(fā)病的核心環(huán)節(jié)，同時也是推動2型糖尿病病情持續(xù)進展的主要驅(qū)動力量。通過延緩胰島β細胞功能的進行性衰減的速度來延緩糖尿病的病情進展也是治療糖尿病的重要目標之一。但遺憾的是，到目前為止，尚沒有任何一種口服降糖藥物在臨床上被確切證明可以延緩2型糖尿病患者β細胞功能衰減的進程。

隨著糖尿病病程的進展，由于胰島β細胞功能的持續(xù)下降，口服降糖藥物不論是單用，還是聯(lián)合應用，往往均難以維持血糖的長期穩(wěn)定，這時就需要適時的啟動胰島素的治療。但現(xiàn)狀卻是，絕大多數(shù)的2型糖尿病患者為了逃避注射，及對胰島素治療存在諸多誤解等原因，還是傾向于接受單純口服降糖藥物的治療，對及時啟動胰島素治療存在不同程度的抵觸心理。

據(jù)一項國際糖尿病治療實踐研究的數(shù)據(jù)顯示，在全球范圍內(nèi)，有66.9%的2型糖尿病患者接受單純的口服降糖藥物治療；而糖化血紅蛋白（HbA1c）<7%的2型糖尿病患者的比例僅有32.7%。這一組數(shù)據(jù)表明，目前在臨床上還存在大量以口服藥物治療為主，但血糖控制并不理想的2型糖尿病患者。胰島素的治療情況不容樂觀。在傳統(tǒng)的糖尿病階梯治療的模式下，2型糖尿病患者常常是到了口服降糖藥物實在無法擺平血糖，不得不使用胰島素時才選擇啟動胰島素的治療。而此時，患者往往已經(jīng)經(jīng)歷了很長時期的血糖控制不佳的狀態(tài)，其中很多的患者甚至已經(jīng)在經(jīng)受著各種并發(fā)癥和合并癥的侵蝕和困擾了。

胰島素，作為在糖尿病治療領(lǐng)域歷史最悠久、最經(jīng)典、最有效、最具循證醫(yī)學證據(jù)的降糖藥物，并沒有發(fā)揮出其應有的作用來，這不能不說是一種巨大的遺憾。

二、2型糖尿病的胰島素治療，都有哪些選擇

胰島素制劑自1923年10月正式上市并開始在臨床應用以來，歷經(jīng)90余年的發(fā)展歷程，不斷推陳出新，現(xiàn)在的新一代胰島素制劑已經(jīng)在很多方面發(fā)生了非常巨大的變化，在有效性和安全性方面都得到了全面的提升。

我們現(xiàn)在已經(jīng)擁有了幾乎可以滿足各種需求的全系列的胰島素制劑家族：從早期的動物胰島素提取物到80年代上市的人胰島素制劑，再到新一代的可以更好模擬生理性胰島素分泌的胰島素類似物；從超短效胰島素、短效胰島素、中效胰島素到長效胰島素類似物；從單一成分的胰島素到各種比例的預混胰島素。長短兼?zhèn)?、系列齊全，基本可以滿足各種臨床需要（見圖1）。

不同胰島素制劑的降糖作用有所不同，短效胰島素和速效胰島素類似物屬于餐時胰島素，一般在餐前注射，用來降糖患者的餐后血糖。中效胰島素、長效胰島素以及長效胰島素類似物屬于基礎(chǔ)胰島素，多在睡覺前注射，主要用來降低患者的空腹血糖和或全天的基礎(chǔ)血糖。預混胰島素中既含有基礎(chǔ)胰島素，也含有餐時胰島素，多在早餐前及晚餐前注射，既降空腹血糖及晚餐前血糖，也可同時降低早餐后及晚餐后血糖。預混胰島素的應用相對比較復雜，如果使用不當，則很容易導致低血糖，需謹慎使用。

以上的這些胰島素制劑，都可以用于2型糖尿病的降糖治療。我們有理由期待，這些全系列的胰島素制劑能夠在控制血糖、延緩2型糖尿病病情的進展、預防各種急慢性并發(fā)癥的發(fā)生和發(fā)展方面發(fā)揮出更大的作用。

三、2型糖尿病患者應該什么時候開始胰島素治療？

伴隨著胰島素制劑及胰島素注射裝置的飛速發(fā)展，糖尿病的血糖監(jiān)測手段也在不斷推陳出新并日益普及，胰島素臨床應用的循證醫(yī)學證據(jù)也在不斷積累，以上的所有因素均促進了胰島素治療理念的發(fā)展與變革。

2017版《中國2型糖尿病防治指南》明確建議，2型糖尿病患者在生活方式干預的基礎(chǔ)上采用口服降糖藥單藥治療，若血糖仍未達到預定的控制目標，即可開始口服降糖藥和胰島素的聯(lián)合治療（見圖2）。

該指南同時建議，對于新發(fā)病的2型糖尿病患者，若伴有明顯的高血糖癥狀、或發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒，都可首選胰島素治療。待患者血糖得到良好的控制、糖尿病的相關(guān)癥狀得到顯著緩解后，再根據(jù)患者的病情確定后續(xù)的治療方案。還有，新診斷的糖尿病患者如果一時難以明確分型，或與1型糖尿病難以鑒別時，也可首選胰島素治療。待患者的血糖得到良好的控制、糖尿病的相關(guān)癥狀得到顯著緩解、臨床確定分型后，再根據(jù)患者的分型和具體的病情特征制定后續(xù)的治療方案。指南還建議，糖尿病患者在疾病的病程中如果出現(xiàn)無明顯誘因的體重顯著下降時，也應該盡早的使用胰島素治療。

四、2型糖尿病患者開始胰島素治療時，該選擇哪種胰島素制劑？如何應用？

在啟動胰島素治療策略的選擇方面，2004版《中國糖尿病防治指南》和2007版《中國2型糖尿病防治指南》均明確建議：基礎(chǔ)胰島素（包括中效、長效胰島素和長效胰島素類似物）應作為口服藥物失效時口服降糖藥物聯(lián)合胰島素治療的首選用藥。也就是說，基礎(chǔ)胰島素被推薦為口服降糖藥治療失敗后進行聯(lián)合治療的首選。

這兩版中國糖尿病指南的建議與2006年美國糖尿病學會和歐洲糖尿病研究學會的共識的建議是非常一致的，該共識也指出，當新診斷的2型糖尿病患者進行生活方式干預和二甲雙胍治療3個月血糖仍不能達標時，可積極聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素治療，該種聯(lián)合方案與兩種不同作用機制的口服降糖藥聯(lián)合相比療效更佳。該歐美聯(lián)合共識在隨后頒布的歷次更新版本里，包括2009版、2012版、2015版，2018版共識中都傳承了這一理念，即當口服降糖藥物單藥或聯(lián)合治療無法控制血糖達標時，首選基礎(chǔ)胰島素來啟動胰島素治療。在其他各個國家和地區(qū)所制訂的糖尿病指南或共識中，在胰島素的起始策略的選擇方面也基本上都遵循了相同的理念，首推基礎(chǔ)胰島素。在這一點上，幾乎沒有例外。

各指南或共識優(yōu)先推薦基礎(chǔ)胰島素的原因在于基礎(chǔ)胰島素的治療方案簡便易行，療效可靠，同時又比較安全。在血糖控制方面，基礎(chǔ)胰島素可通過對空腹血糖和全天基礎(chǔ)血糖的控制從而促進對餐后血糖水平的控制，促進HbA1c的達標。同時，采用基礎(chǔ)胰島素治療實現(xiàn)空腹血糖達標也是針對不同狀態(tài)的餐后高血糖進行個體化治療的基礎(chǔ)。

但是，令很多人感到非常驚訝的是，在2010年更新的《中國2型糖尿病防治指南》里，對胰島素的起始治療方案進行了顯著的更新，起始胰島素方案的選擇，從首選基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為既可以選擇基礎(chǔ)胰島素，也可以選擇預混胰島素。2010版指南建議：“當兩種口服降糖藥物聯(lián)合治療血糖仍不達標者，可加用每日一次的基礎(chǔ)胰島素或每日1～2次預混胰島素。” 在該版指南中，基礎(chǔ)胰島素起始方案雖然依然是胰島素起始方案中重要的選擇之一，但卻不再是唯一的選項。

在后續(xù)更新的各版指南中，包括2013版、2017版中國指南，均延續(xù)了這一理念。如2017版《中國2型糖尿病防治指南》明確建議，2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥治療的基礎(chǔ)上，若血糖仍未達到控制目標，即可開始口服降糖藥和起始胰島素的聯(lián)合治療。根據(jù)患者具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預混胰島素來起始胰島素治療（見圖3）。

目前頒布的各種指南和共識都在充分強調(diào)2型糖尿病早期干預的重要性，均提出了更加積極的治療理念和臨床策略，在胰島素的使用方面也給出了更加積極的建議。這對于指導臨床醫(yī)生更加合理的使用胰島素必將起到積極的推動作用。

溫馨提示：

如何在臨床實踐中選擇胰島素起始治療方案，常常是很多臨床醫(yī)生和糖尿病患者倍感困惑的一個問題?；A(chǔ)胰島素還是預混胰島素？究竟該選擇哪一個呢？那么這兩種胰島素治療方案各有何特點呢？

在2010版《中國2型糖尿病防治指南》的編寫說明里對兩種不同的胰島素起始治療方案進行了簡明的評價：選擇基礎(chǔ)胰島素的優(yōu)點是簡單易行，患者依從性好，對空腹血糖控制較好，低血糖相對較少。預混胰島素，每天1次的方案也是比較方便的起始治療選擇，每天2次注射療效較1次注射為好，但低血糖發(fā)生率相對較高。

由此可見，基礎(chǔ)胰島素和預混胰島素方案是各具優(yōu)勢的。相比較而言，基礎(chǔ)方案可以兼顧有效性和安全性，簡單方便，患者也更容易接受，似乎更具優(yōu)勢。但在臨床上具體如何選擇，可以根據(jù)患者的具體情況進行判斷。

當選擇基礎(chǔ)胰島素來啟動胰島素治療時，患者可在繼續(xù)服用以前的口服降糖藥物治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合中效人胰島素或長效胰島素類似物睡前注射。起始劑量為每天每公斤體重0.1～0.3U。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1～4U直至空腹血糖達標。如3個月后空腹血糖控制理想但HbA1c不達標，應考慮調(diào)整胰島素治療方案。

目前臨床上常用的基礎(chǔ)胰島素包括中效胰島素、長效胰島素和長效胰島素類似物。長效胰島素類似物，如甘精胰島素，能覆蓋全天24小時，無明顯峰值，更符合基礎(chǔ)胰島素的生理分泌模式，從而可以更有效避免空腹、餐前和夜間低血糖，更有利于實現(xiàn)血糖的安全達標，所以，是符合指南推薦的更加理想的基礎(chǔ)胰島素，也是進行基礎(chǔ)胰島素治療的一種更加合理的選擇。

若選擇預混胰島素時，可根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當HbA1c比較高時，使用每日2次注射方案。采納每日1次預混胰島素方案時，起始的胰島素劑量一般為每天每公斤體重0.2U，晚餐前注射?？筛鶕?jù)患者的空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整1～4U直至空腹血糖達標。若采納每日2次預混胰島素方案，起始的預混胰島素劑量一般為每天每公斤體重0.2～0.4U，按1∶1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據(jù)患者的空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的預混胰島素用量，每3～5天調(diào)整 1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4U，直到血糖達標。

正是因為低血糖等問題的存在，在臨床上顯著的阻礙了胰島素在2型糖尿病患者降糖治療中的及時使用。因而，在現(xiàn)實的2型糖尿病的治療過程中，胰島素的應用是比較消極的。在很多情況下，胰島素這一最為強大的降糖利器通常是在口服降糖藥物實在無法擺平血糖的情況下，萬般無奈，才以殺手锏的角色最后出場，而且，在臨床應用的過程當中，也存在諸多問題。也就是說，在相當多的情況下，胰島素這個最強大的降糖藥物并沒有及時的發(fā)揮出其卓越的優(yōu)勢作用。這對患者來說是一種遺憾，對醫(yī)生來說，同樣是一種遺憾！

造成這種局面的因素來自于醫(yī)患雙方，對于胰島素的認知和使用理念方面存在很多誤解和較大偏差是一個重要原因。