張朝當(dāng)，徐希平,

（1.深圳奧薩制藥有限公司，廣東 深圳518057；2.南方醫(yī)科大學(xué)國(guó)家腎臟病臨床研究中心，廣東 廣州 510515）

腦卒中是中國(guó)居民的第1死因，我國(guó)人群每16秒鐘即有1人死于腦卒中，腦卒中具有高死亡率、高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率和高致殘率等特性，存活人群大部分患有不同程度的殘疾，是因病致貧和因病返貧的主要因素[1-2]。H型高血壓是中國(guó)腦卒中高發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，針對(duì)此類(lèi)疾病研發(fā)的依那普利葉酸片在控制H型高血壓的同時(shí)可降低腦卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，2018年批準(zhǔn)的氨氯地平葉酸片可克服依那普利葉酸片造成的干咳和降壓效果一般的問(wèn)題，豐富了H型高血壓患者的用藥選擇。Zhao等[3]研究顯示，亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate，MTHFR）677 CC/CT基因型人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)隨血漿同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）的升高而升高，MTHFR677 TT基因型人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)高，但與Hcy水平無(wú)顯著相關(guān)性；依那普利葉酸片顯著降低MTHFR677 CC/CT基因型且基線(xiàn)Hcy高分位水平人群的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但TT基因型人群中腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低主要體現(xiàn)在Hcy最低分位水平的受試者； TT基因型患者可能需要更高劑量的葉酸或需要聯(lián)用Hcy代謝通路上的其他治療藥物以彌補(bǔ)MTHFR基因突變?cè)斐纱x酶活性低的不足，這是目前H型高血壓領(lǐng)域有待研究的問(wèn)題之一。目前，H型高血壓定義為伴有血漿同型半胱氨酸升高（10 μmol·L-1）的原發(fā)性高血壓，尚無(wú)按不同基因人群和老年人群進(jìn)行精準(zhǔn)化細(xì)分治療的規(guī)范，同時(shí)圍繞Hcy通路仍有挖掘新治療方法的潛力，也是H型高血壓亟待探索實(shí)現(xiàn)腦卒中精準(zhǔn)預(yù)防的方向，即H型高血壓2.0。鑒于目前腦卒中的預(yù)防形勢(shì)嚴(yán)峻，而關(guān)注預(yù)防腦卒中，治療H型高血壓的藥物研究甚少，本文就H型高血壓的成因、研發(fā)歷程、目前進(jìn)展和未來(lái)有待研究探索的領(lǐng)域進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究與臨床診治提供參考。

1 H型高血壓與中國(guó)腦卒中高發(fā)的相關(guān)性

1.1 中國(guó)腦卒中的總體狀況與危險(xiǎn)因素

《柳葉刀》發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，目前中國(guó)是全世界腦卒中發(fā)病率最高的國(guó)家[4-5]。自2008年發(fā)布《全國(guó)第3次死因回顧抽樣調(diào)查報(bào)告》以來(lái)，腦卒中死亡率一直高居第1（見(jiàn)表1）[1,6]。目前，中國(guó)腦卒中發(fā)病率為345/100 000，且仍以每年8.3%的速度增長(zhǎng)。截至2016年，40歲及以上中國(guó)腦卒中患者人數(shù)高達(dá)1 200多萬(wàn)，1年后腦卒中復(fù)發(fā)率高達(dá)17.1%，2017年約有196萬(wàn)人死于腦卒中[2]。

表1 1990、2004—2005、2017年中國(guó)居民前5位死因Table 1 Top 5 leading causes of death in China in 1990, 2004-2005 and 2017

中國(guó)的腦血管疾病各項(xiàng)防治指南與報(bào)告均指明，腦卒中的危險(xiǎn)因素包括高血壓、血脂異常、血漿Hcy升高、心臟病、糖尿病、頸動(dòng)脈狹窄、吸煙、過(guò)量酒精攝入、肥胖、體力活動(dòng)不足等，這些危險(xiǎn)因素可以歸因中國(guó)94.3%的腦卒中，分別歸因95.2%的缺血性腦卒中和90.7%的出血性腦卒中[6-9]。其中，不可干預(yù)的因素有年齡、種族、性別、家族史等；可干預(yù)的危險(xiǎn)因素有高血壓、吸煙、糖尿病、房顫、心臟病、血脂異常、高Hcy和營(yíng)養(yǎng)等?！吨袊?guó)腦卒中防治報(bào)告2018》指出，腦卒中的一級(jí)預(yù)防是降低腦卒中發(fā)病率的根本措施[6]。

圖1 美國(guó)與中國(guó)的前五大致死疾病因素Figure 1 Top 5 leading causes of death in the United States and China

我國(guó)心血管疾病總發(fā)病率和死亡率超過(guò)許多發(fā)達(dá)國(guó)家，其中腦卒中死亡率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家，而冠心病死亡率低于多數(shù)發(fā)達(dá)國(guó)家[10-11](見(jiàn)圖1)，腦卒中已成為居民首位死因，其發(fā)病率是冠心病的5倍[12]。相比之下，2017年美國(guó)致死疾病因素中，心臟病為首位死因，腦卒中為第5位死因[10]，腦血管疾病死亡人數(shù)僅占總死亡人數(shù)的5.2%，過(guò)去30年中下降70%，而我國(guó)腦卒中死亡率在過(guò)去20年間呈持續(xù)上升趨勢(shì)[13-14]。

1.2 中國(guó)人群腦卒中危險(xiǎn)因素特點(diǎn)

腦卒中的發(fā)病具有人種差異。包括中國(guó)13個(gè)人群的亞太隊(duì)列研究中，亞洲人群血壓升高與腦卒中、冠心病事件的關(guān)系比澳大利亞與新西蘭人群更強(qiáng)，收縮壓每升高10 mmHg，亞洲人群腦卒中與致死性心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)分別增加53%與31%，而大洋洲（澳大利亞與新西蘭）人群只分別增加24%與21%[15]。類(lèi)似的研究中，收縮壓每升高10 mmHg，歐美人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加22%，中國(guó)人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加49%，同等血壓升高，中國(guó)人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約為歐美人群的2.2倍[9,16]。在11項(xiàng)全球高血壓臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中，歐美人群發(fā)生腦卒中和心肌梗死事件的比值為1.02 ～ 1.63，日本為5.0，而在中國(guó)進(jìn)行的STONE、SYST-CHINA研究其比值分別為13.0 和 6.6[17]。

中西方腦卒中的差異狀況，比較大程度源于中西方腦卒中危險(xiǎn)因素的不同。美國(guó)在傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素高血壓、高血脂上“勝出”，而中國(guó)在低葉酸、高血壓合并高Hcy（10 μmol·L-1）、MTHFR677 TT基因高頻率上“領(lǐng)跑”，與兩國(guó)疾病譜的差異表現(xiàn)相近（美國(guó)冠心病發(fā)病率高、中國(guó)腦卒中發(fā)病率高）（見(jiàn)表2）。

表2 美國(guó)與中國(guó)腦卒中危險(xiǎn)因素對(duì)比Table 2 Comparison of risk factors for stroke in the United States and China

2 H型高血壓1.0到2.0的轉(zhuǎn)變

2006年美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)和美國(guó)腦卒中協(xié)會(huì)（AHA/ASA）將血漿 Hcy 大于 10 μmol·L-1定義為高同型半胱氨酸血癥或血漿Hcy水平升高[34]，按此為標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)75%的原發(fā)性高血壓人群伴有血漿Hcy水平升高[35]。2008年，有中國(guó)學(xué)者將原發(fā)性高血壓合并血漿Hcy升高（10 μmol·L-1）定義為 H型高血壓[36]，此為H型高血壓的1.0版本。其中，對(duì)Hcy作為心血管病理?yè)p害因子及其界值（cut-off值）確認(rèn)源自大量的文獻(xiàn)資料與早期研究。表3為將Hcy列為心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的各國(guó)指南。

表3 Hcy列入心腦血管疾病危險(xiǎn)因素的各國(guó)指南Table 3 Guidelines in different countries listing Hcy as a risk factor for cardiovascular & cerebrovascular diseases

歐洲9個(gè)國(guó)家19個(gè)中心1 500多例的研究顯示，Hcy升高是心腦血管事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，單純Hcy升高者心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，高血壓合并Hcy升高的情況下協(xié)同增加血管事件的風(fēng)險(xiǎn)是單純Hcy升高者的28倍[37]。美國(guó)1999—2004年一項(xiàng)涉及12 683例的研究表明，高血壓合并Hcy升高（10 μmol·L-1）可以顯著增加腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)達(dá)12 ～ 17.3倍[38]。中國(guó)安徽巢式病例對(duì)照研究，共39 165例，隨訪(fǎng)6.2年，結(jié)果顯示：高血壓合并Hcy升高（10 μmol·L-1）顯著增加腦卒中的發(fā)病率和死亡率[39]。美國(guó)國(guó)家健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查、加拿大營(yíng)養(yǎng)調(diào)查（Nutrition Canada Survey，NCS）研究等多項(xiàng)前瞻性研究表明，體內(nèi)葉酸水平和動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)。在上述歐洲9個(gè)國(guó)家的研究中，研究者其實(shí)是將750例心、腦及外周血管疾病患者與800例年齡、性別相近的健康對(duì)照者進(jìn)行配對(duì)比較顯示，葉酸、維生素B12及Hcy與血管疾病危險(xiǎn)度密切相關(guān)，低水平葉酸和高水平Hcy均是心血管病的主要危險(xiǎn)因素[37]。

此外，Hcy代謝過(guò)程中的關(guān)鍵酶基因MTHFRC677T位點(diǎn)純合突變（TT）是導(dǎo)致人體葉酸利用率下降、血漿Hcy升高的遺傳因素，中國(guó)MTHFR677 TT基因型漢族人群的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加50%[32-33,40]。薈萃分析顯示，與對(duì)照組(主要為安慰劑或背景療法+安慰劑)相比，葉酸治療高血壓患者比例占50%以上的臨床試驗(yàn)中可降低23%（RR：0.77；95%CI：0.67 ～ 0.90；P= 0.001）的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，而高血壓患者比例小于50%以下的臨床試驗(yàn)中降低腦卒中作用不明顯（RR：0.94；95%CI：0.82 ～ 1.09；P= 0.421）[41]。薈萃分析顯示[含中國(guó)腦卒中一級(jí)預(yù)防研究（China Stroke Primary Prevention Trial，CSPPT）]，與對(duì)照組（主要為安慰劑或背景療法+安慰劑）相比，葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)10%；而剔除CSPPT后重新薈萃分析顯示,葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)8%，CSPPT中含葉酸的高血壓藥固定劑量復(fù)方用藥者可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)21%，說(shuō)明含葉酸的高血壓藥固定復(fù)方制劑預(yù)防腦卒中療效顯著優(yōu)于單用葉酸治療[27,42]。CSPPT研究顯示，依那普利葉酸片降低高血壓人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)21%，降低TT基因型高血壓人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)28%，降低低葉酸高血壓人群（即葉酸血漿含量 ＜ 5.6 μg·L-1）腦卒中風(fēng)險(xiǎn) 39%[27]。

綜上所述，目前對(duì)H型高血壓的認(rèn)識(shí)進(jìn)入了一個(gè)新的階段， H型高血壓定義不應(yīng)局限于Hcy，還應(yīng)納入葉酸、MTHFR基因突變的因素。為此，建議H型高血壓2.0版定義為原發(fā)性高血壓合并下列3項(xiàng)異常之一的情形：1）血漿Hcy水平升高（10 μmol·L-1）；2）MTHFR677TT 基因型；3）低葉酸水平（依據(jù)MTHFR677 CC/CT基因型決定）。這些分類(lèi)將在未來(lái)依那普利葉酸片和氨氯地平葉酸片的上市后大型臨床研究中進(jìn)一步證實(shí)和改進(jìn)。

3 H型高血壓治療藥物的循證研究歷程

H型高血壓治療藥物的循證之旅并非坦途。1969年McCully提出Hcy可能與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的假說(shuō)以來(lái)[43]，有大量不同類(lèi)型的研究證實(shí)血漿Hcy水平在心腦血管事件中起重要作用。Hcy升高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與腦卒中關(guān)系更為密切。Hcy每升高5 μmol·L-1腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%；而Hcy每降低3 μmol·L-1可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)約24%（95%CI: 0.15 ～ 0.33）[44]。中國(guó)林縣研究共納入3 318例存在食道黏膜不典型增生的受試者，隨機(jī)給予含0.8 mg·d-1葉酸的多種維生素+微量元素或安慰劑治療，隨訪(fǎng)6年（1985 —1991年），結(jié)果顯示，治療組腦血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)減少37%，提示葉酸治療可降低腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[45]。

1998年美國(guó)和加拿大采取了食品中強(qiáng)制添加葉酸的重大公共衛(wèi)生舉措，數(shù)據(jù)表明，在北美地區(qū)葉酸強(qiáng)化后血漿葉酸水平從11 nmol·L-1（1991—1994年）升至23 nmol·L-1（1999—2000年），血漿Hcy水平降至 8 ～ 10 μmol·L-1；美國(guó)人群卒中致死率從 1990—1997年的每年下降0.3%加速至每年下降2.9%；加拿大人群卒中致死率從1990—1997年的每年下降1.0%加速至每年下降5.4%，而未實(shí)行葉酸強(qiáng)化的英格蘭和威爾士卒中死亡率變化不明顯，提示葉酸強(qiáng)化可降低血漿Hcy水平，并可有助于降低腦卒中死亡風(fēng)險(xiǎn)[46]。然而，2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的一項(xiàng)研究（HOPE-2研究）顯示，葉酸等B族維生素僅降低5%的復(fù)合心腦血管事件（P＞0.05），其中降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%[47]。2007年《柳葉刀》發(fā)布的薈萃分析顯示，葉酸治療可顯著降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)18%，在未強(qiáng)化葉酸的地區(qū)療效更為突出，可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%[48]。HOPE-2研究另一以腦卒中作為終點(diǎn)的再分析結(jié)果顯示，葉酸等B族維生素降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%，對(duì)高Hcy和非葉酸強(qiáng)化地區(qū)的人群降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)效果更好[49]；2010年發(fā)表在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（JAMA）的SEARCH研究顯示，葉酸未降低既往有心肌梗死患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是SEARCH研究中全部患者使用了他汀的同時(shí)有90%患者使用了阿司匹林[50]。2010年納入8項(xiàng)RCT的薈萃分析結(jié)果顯示，葉酸并無(wú)降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的作用[51]；但隨后2012年納入更多RCT的薈萃分析顯示，葉酸可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)8%，仍提示葉酸具有預(yù)防腦卒中的作用[52]。2015年JAMA刊登的結(jié)果為葉酸預(yù)防腦卒中效果提供了過(guò)硬的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。CSPPT是一項(xiàng)于中國(guó)開(kāi)展的多中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，為我國(guó)循證醫(yī)學(xué)研究的里程碑，為H型高血壓的藥物治療和腦卒中一級(jí)預(yù)防提供了最高級(jí)別的Ⅰa級(jí)證據(jù)。CSPPT研究在中國(guó)共納入20 702例高血壓患者，隨機(jī)分組后分別每日服用10.8 mg依那普利葉酸片（依葉）或10 mg依那普利，經(jīng)過(guò)4.5年（中位數(shù)）的治療后因組間療效差異顯著而提前終止試驗(yàn)，結(jié)果顯示：依葉比單用依那普利降壓治療可明顯升高血漿葉酸水平，降低Hcy水平，顯著降低21%首發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)（HR：0.79；95% CI：0.69 ～ 0.93）；次要終點(diǎn)療效分析中，依葉組復(fù)合心血管事件（心血管死亡、心肌梗死和腦卒中）[HR：0.80；95% CI：0.69 ～ 0.92）和缺血性腦卒中（HR：0.76；95% CI：0.64 ～ 0.91）風(fēng)險(xiǎn)均顯著下降[27]。

廣東省中醫(yī)院團(tuán)隊(duì)薈萃分析22項(xiàng)臨床研究的結(jié)果顯示，葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)11%，特別是在亞洲低葉酸地區(qū)可降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)22%[41]；美國(guó)哈佛大學(xué)團(tuán)隊(duì)薈萃分析30項(xiàng)臨床研究的結(jié)果顯示，葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)10%[42]；加拿大威斯汀大學(xué)團(tuán)隊(duì)薈萃分析23項(xiàng)臨床研究的結(jié)果顯示，葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)10%[53]；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院和國(guó)家心血管疾病中心團(tuán)隊(duì)薈萃分析11項(xiàng)臨床研究的結(jié)果顯示，對(duì)于既往有心血管疾病的人群，葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)10%，無(wú)或部分葉酸強(qiáng)化地區(qū)人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低13%，而經(jīng)過(guò)治療Hcy水平降低25% 以上的人群，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低15%[54]；中國(guó)臺(tái)灣和韓國(guó)團(tuán)隊(duì)薈萃分析13項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示，葉酸降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)15%，與不用葉酸者比較，葉酸單獨(dú)或葉酸聯(lián)用小劑量腺苷鈷胺（0.05 mg·d-1）降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%[55]。治療H型高血壓的薈萃分析顯示，與單獨(dú)使用降壓藥相比，使用葉酸固定劑量復(fù)方（依那普利葉酸片）或自由聯(lián)用（其他降壓藥聯(lián)用葉酸片）顯著降低心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)12.9%[56]。

研究顯示，隨著Hcy水平升高，依葉降低腦卒中療效增加，高血壓患者在血漿Hcy小于10 μmol·L-1時(shí)未見(jiàn)顯著獲益，而在 Hcy 為 10 ～ 15 μmol·L-1及大于等于 15 μmol·L-1時(shí)，依葉較單純降壓均可進(jìn)一步降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)，依葉較單純降壓可以降低 31%（HR: 0.69；95% CI: 0.56 ～ 0.84）膽固醇增高導(dǎo)致的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[57]，降低34%（HR:0.66；95% CI: 0.46 ～ 0.97）糖尿病人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[58]；而MTHFR C677T基因多態(tài)性對(duì)依葉降低腦卒中和死亡風(fēng)險(xiǎn)的療效也具有修飾作用[3,59]。因此，根據(jù)H型高血壓患者Hcy、葉酸水平以及不同基因型需要進(jìn)一步探索精準(zhǔn)化治療方案。

依葉與單純降壓藥比較，能夠使高血壓患者的腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低21%（OR：0.79；95%CI：0.62 ～1.00），使入組時(shí)合并慢性腎臟病患者的腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低 56%（OR：0.44；95%CI：0.26 ～ 0.75）[60]；高蛋白尿高血壓患者的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低51%（HR：0.49；95%CI：0.26 ～ 0.94）[61]；可以顯著降低高血壓患者尿酸水平，新發(fā)高尿酸血癥風(fēng)險(xiǎn)降低11%（OR：0.89；95%CI：0.79 ～ 0.99），高尿酸血癥的控制率提高 31%（OR：1.31；95%CI：1.01 ～ 1.70）[62]。

4 H型高血壓2.0與藥物研發(fā)有待探討的問(wèn)題

4.1 治療H型高血壓和預(yù)防腦卒中的最佳降壓目標(biāo)值

高血壓是腦卒中的主要危險(xiǎn)因素，世界各國(guó)指南對(duì)于高血壓的定義和降壓目標(biāo)值不統(tǒng)一。2017年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American College of Cardiology/American Heart Association，ACC/AHA）高血壓指南下調(diào)降壓目標(biāo)值為130/80 mmHg[63]，2018年中國(guó)和歐洲心臟病學(xué)會(huì)/歐洲高血壓學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology/European Society of Hypertension， ESC/ESH）的高血壓指南仍然堅(jiān)持140/90 mmHg，與前一版相同[64-65]。因此，對(duì)于H型高血壓人群預(yù)防腦卒中的最佳血壓值降低至多少仍存在爭(zhēng)議。CSPPT研究顯示，高血壓人群預(yù)防腦卒中最佳收縮壓目標(biāo)靶值應(yīng)為120 ～ 130 mmHg[66]。

4.2 氨氯地平葉酸片治療H型高血壓、預(yù)防腦卒中的效果

CSPPT研究還顯示，依葉+鈣離子通道阻滯劑（CCB）能夠比依那普利+CCB降低首發(fā)腦卒中風(fēng)險(xiǎn)19%[27]。氨氯地平葉酸片即將開(kāi)展更多的RCT臨床研究，將為另一種不同降壓機(jī)制藥物組合葉酸治療H型高血壓預(yù)防腦卒中的效果提供高質(zhì)量的循證依據(jù)。

4.3 MTHFR 677TT基因H型高血壓人群的精準(zhǔn)治療劑量

MTHFR是葉酸代謝為活性成分5-甲基四氫葉酸的關(guān)鍵酶，MTHFRC677 T基因突變?cè)斐蒑THFR酶活性降低，MTHFR677 TT降低70%[67]。CSPPT試驗(yàn)中，MTHFR677TT基因型高血壓人群的研究顯示，除了未治療前患者血漿中的葉酸水平（＞ 9.1 μg·L-1）獲益非常顯著之外，未治療前血漿葉酸水平低于9.1 μg·L-1獲益不夠，提示該TT基因型低葉酸人群可能需要更大劑量的葉酸，但需要葉酸的劑量尚無(wú)確切標(biāo)準(zhǔn)[27]。未來(lái)開(kāi)展的CSPPT-2子課題（僅MTHFR677 TT基因型入組）將為MTHFR677 TT基因H型高血壓人群提供精準(zhǔn)治療劑量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4.4 老年H型高血壓患者補(bǔ)充維生素B12與預(yù)防腦卒中療效

老年患者葉酸和維生素B12吸收偏差，維生素B12是葉酸降低Hcy的輔助因子。研究顯示，葉酸缺乏可導(dǎo)致空腹血漿Hcy升高8 ～ 10倍，而維生素B12缺乏則Hcy升高2.5倍[68]。薈萃分析結(jié)果顯示，單用葉酸或葉酸聯(lián)用小劑量腺苷鈷胺（0.05 mg·d-1）治療較不用者降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)25%，而葉酸聯(lián)用稍大劑量腺苷鈷胺（0.4 mg · d-1）未降低腦卒中風(fēng)險(xiǎn)[55]。提示，雖然維生素B12可降低Hcy，但腺苷鈷胺的氰基可能對(duì)血管有損害作用，需要謹(jǐn)慎選擇維生素B12的種類(lèi)。因此，有學(xué)者建議，降低Hcy預(yù)防腦卒中的臨床研究，應(yīng)選用葉酸聯(lián)用甲鈷胺或羥鈷胺[69]。

4.5 H 型高血壓預(yù)防腦卒中轉(zhuǎn)化應(yīng)用在全國(guó)至“一帶一路”地區(qū)推廣

《柳葉刀》的全球腦卒中負(fù)擔(dān)研究顯示，“一帶一路”地區(qū)是全球腦卒中發(fā)病率較高的地區(qū)[2]，推廣H型高血壓預(yù)防腦卒中的研究成果有著重要意義。由國(guó)家“十三五”重點(diǎn)專(zhuān)項(xiàng)支持的H型高血壓2.0藥物的廣泛推廣應(yīng)用和精準(zhǔn)臨床研究，將從科研上帶動(dòng)大規(guī)模的精準(zhǔn)醫(yī)療與循證醫(yī)學(xué)相結(jié)合的國(guó)際多中心臨床研究。例如，目前已在黎巴嫩（中東“一帶一路”國(guó)家）開(kāi)展2 000多例的研究結(jié)果顯示，血漿Hcy水平平均為14.9 μg·L-1[70]。因此，在“一帶一路”地區(qū)同步進(jìn)行降壓藥聯(lián)合葉酸預(yù)防腦卒中、基于基因型的葉酸劑量等研究，將會(huì)帶動(dòng)更多的國(guó)家和地區(qū)開(kāi)展H型高血壓的研究與腦卒中預(yù)防，為H型高血壓的腦卒中精準(zhǔn)預(yù)防提供更多人群、種族的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

5 結(jié)語(yǔ)

盡管CSPPT研究證實(shí)了葉酸治療H型高血壓預(yù)防腦卒中的作用，但H型高血壓的藥物研發(fā)仍然有許多懸而未決的科學(xué)問(wèn)題，H型高血壓預(yù)防腦卒中的最佳降壓值、氨氯地平葉酸片預(yù)防腦卒中的效果、MTHFR677 TT基因型高血壓人群的葉酸劑量和聯(lián)用維生素B12（包括是否聯(lián)用維生素B12，維生素B12的劑量和種類(lèi)）的效果等仍有待驗(yàn)證。在國(guó)家“十二五”、“十三五”重大新藥創(chuàng)制專(zhuān)項(xiàng)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專(zhuān)項(xiàng)連續(xù)支持下，從臨床和預(yù)防的重大需求出發(fā)，不斷探明H型高血壓病因?qū)W特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)及深化其精準(zhǔn)防治醫(yī)學(xué)理論，以多效固定復(fù)方藥物及伴隨分子診斷為解決方案，既是科學(xué)與民生相結(jié)合的醫(yī)藥協(xié)同創(chuàng)新，更是對(duì)國(guó)家“預(yù)防為主、防治結(jié)合”的慢病防控策略的重要實(shí)踐。