陳碧娟 潘建基 郭巧娟 宗井鳳 許 昀 林少俊

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma,NPC)是亞洲東南部及中國南方最常見的頭頸部惡性腫瘤。RPN(retropharyngeal node,咽后淋巴結)是最常轉(zhuǎn)移的淋巴結之一。IMRT(intensity-modulated radiotherapy,調(diào)強放射治療)是目前鼻咽癌放療的標準方式。目前關于咽后淋巴結預后的研究大部分是基于常規(guī)放療[1-2]。

MRI(magnetic resonance imaging,磁共振)具有良好的軟組織分辨率、多參數(shù)及多功能顯像，對咽后淋巴結的檢出較敏感，是目前淋巴結轉(zhuǎn)移診斷和分期的標準手段[3-4]。隨著MRI的廣泛運用，RPN檢出率大為提高，由之前的30%上升至80%左右[5-6]，準確測量淋巴結大小、側(cè)數(shù)等參數(shù)成為可能。關于CLN(cervical lymph nodes,頸部淋巴結)已研究得較清楚，但RPN在鼻咽癌預后中影響的研究較少，目前主要集中在RPN是否影響預后、單純RPN雙側(cè)有無差別[7-9]，其具體參數(shù)對預后的影響尚未闡述清楚。

本回顧性研究收集了我院有MRI資料且接受IMRT放療、首診、無遠處轉(zhuǎn)移的1197例鼻咽癌患者，探究RPN及淋巴結大小、側(cè)數(shù)等參數(shù)的預后價值。

1 資料與方法

1.1 病例資料及治療前評估

收集2005年6月到2010年11月首診于福建省腫瘤醫(yī)院、無遠處轉(zhuǎn)移、經(jīng)病理證實為鼻咽癌患者。所有患者接受IMRT及有頭頸部MR資料。

1.2 MRI檢查

MRI掃描采用1.5T超導型磁共振成像儀,8通道神經(jīng)血管線圈。掃描范圍從顳葉中部到胸廓入口。掃描范圍確保有兩個以上序列覆蓋從顳葉中部到胸廓入口，掃描平面橫斷位與第3頸椎垂直，冠狀位與第3頸椎平行。

1.3 MRI上淋巴結的診斷標準與測量方法

所有MRI資料由5位經(jīng)驗豐富的頭頸部影像專家重新閱片、整理，若有異議，則由此5位影像專家和2位放射腫瘤醫(yī)師組成的委員會評定。淋巴結分區(qū)按照2013版RTOG淋巴結分區(qū)規(guī)范定義[10]。測量并記錄各區(qū)淋巴結的大小、單雙側(cè)、垂直水平、內(nèi)外側(cè)、是否壞死、是否融合。

1.4 治療策略

所有患者均接受調(diào)強放射治療，診斷為Ⅱ～Ⅳ期還需結合以鉑類為主的綜合放化療。根據(jù)不同的分期及病情，配合適當?shù)幕瘜W治療。若治療后出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移、復發(fā)、殘留，則行挽救性治療，如腔內(nèi)近距離插值、輔助化療或外科手術等。

1.5 統(tǒng)計學方法

隨訪時間從確診為鼻咽癌到末次隨訪或死亡時間。所有數(shù)據(jù)應用SPSS 19.0軟件包進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier法計算生存率，LogRank法進行差異性檢驗。事件終點包括：LRRFS(無局部區(qū)域復發(fā)生存)，DMFS(無遠處轉(zhuǎn)移生存)，DSS(無疾病相關生存)，PFS(無進展生存)。

采用COX風險模型的進行多因素分析發(fā)現(xiàn)影響預后的獨立因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料

本研究共納入2005年6月至2010年11月1197例無遠處轉(zhuǎn)移、連續(xù)的、首診于福建省腫瘤醫(yī)院鼻咽癌患者，包括905例男性和292例女性。該組病例中位年齡為46歲(11～84歲)。中位隨訪時間是57個月(2～105個月)。整組病例5年DSS、DMFS、PFS及LRRFS分別為83.0,82.5,77.3%及95.2。

2.2 淋巴結的分布

1197例中，共有1027例發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移，咽后淋巴結發(fā)生率為74.0%(886/1197)。在1027例轉(zhuǎn)移性淋巴結中各組發(fā)生率分別為：RPN 86.3%、Ⅰ組2.3%、Ⅱ組81.6%、Ⅲ組21.1%、VA組8.4%、Ⅳ組5.8%及VB組3.0%。在單因素分析中，單純Ⅱ組和單純RPN的DSS、DMFS及PFS無差異(P均>0.05)。

2.3 咽后淋巴結參數(shù)

886例RPN中，單側(cè)RPN占59.4%(526/886)，而雙側(cè)轉(zhuǎn)移占40.6%(360/886)。RPN參數(shù)特點見表1。

表1 886例咽后淋巴結參數(shù)分布及其生存分析

2.4 RPN生存預后價值

在1197例中，RPN是DMFS、DSS及PFS的不良生存預后因素，具有統(tǒng)計學意義(P分別為0.000,0.010及0.001)，但對LRRFS無顯著性差異。多因素分析中，RPN是DMFS的獨立影響因素(P=0.025)。

2.5 RPN參數(shù)對預后的影響

分析886例發(fā)生咽后淋巴結轉(zhuǎn)移患者，加入T分期和是否頸部淋巴結轉(zhuǎn)移因素平衡，RPN單雙側(cè)在DMFS和PFS具有統(tǒng)計學差異，雙側(cè)RPN預后較差。多因素分析中，RPN側(cè)數(shù)是PFS的獨立影響因素(P=0.015,HR=1.342,95%CI:1.066～1.834)，同時DMFS接近有統(tǒng)計學差異(P=0.057,HR=1.398,95%CI:0.992～1.815)。咽后淋巴結大小、是否包膜侵犯、是否壞死、垂直水平、內(nèi)外側(cè)等參數(shù)對預后沒有統(tǒng)計學差異。

2.6 N1期中咽后淋巴結的生存情況

本研究發(fā)現(xiàn)，在N1期558例咽后淋巴結轉(zhuǎn)移患者中，RPN單雙側(cè)的DSS及PFS有統(tǒng)計學差異(P=0.045,0.049)，DMFS接近統(tǒng)計學意義(P=0.084)。

2.7 N1期中同時合并雙側(cè)咽后淋巴結和頸部淋巴結的生存預后

第7版AJCC/UICC分期將RPN(不管單雙側(cè))歸為N1，為了進一步研究RPN預后意義，將N1期分成5個組：單側(cè)咽后淋巴結組(U-RPN)、雙側(cè)咽后淋巴結(B-RPN)、單側(cè)咽后淋巴結合并頸部淋巴結(U-RPN+CLN)、雙側(cè)咽后淋巴結合并頸部淋巴結(B-RNP+CLN)和頸部淋巴結(CLN)。單因素分析，RPN單雙側(cè)在DSS、DMFS、PFS無統(tǒng)計學差異(P=0.502,0.512,0.573)，但合并頸部淋巴結轉(zhuǎn)移的咽后淋巴結單雙側(cè)在DMFS、PFS具有統(tǒng)計學差異(P=0.030,0.012),在DSS上接近統(tǒng)計學差異(P=0.052)。

B-RPN+CLN組的預后較其他4組明顯差。在N1期中，單因素分析發(fā)現(xiàn)B-RPN+CLN組在PFS、DMFS上有顯著性差異(P值分別為0.005,0.002)，DSS接近有統(tǒng)計學差異(P=0.054)。多因素分析驗證發(fā)現(xiàn)B-RPN+CLN是PFS、DMFS的獨立預后因素(P=0.027，0.010)。

3 討論

調(diào)強放射治療是目前鼻咽癌放療的標準方法，大大提高治療療效，尤其局部控制率，目前主要的治療失敗模式是遠處轉(zhuǎn)移[1,2,9,11]。咽后淋巴結，作為鼻咽癌淋巴轉(zhuǎn)移的第一站，主要影響遠處轉(zhuǎn)移[7]。本研究回顧性分析1197例經(jīng)調(diào)強放療的鼻咽癌患者RPN及其參數(shù)的分布及與預后價值，發(fā)現(xiàn)RPN側(cè)數(shù)影響鼻咽癌的預后。

在常規(guī)放療時代，多項研究發(fā)現(xiàn)咽后淋巴結轉(zhuǎn)移預后差[7-8]，在IMRT時代，較少有相關的報道。本研究發(fā)現(xiàn)即使在調(diào)強放療時代，RPN仍是鼻咽癌的預后不良因素。放射治療是鼻咽癌治療的主要方法，遠處轉(zhuǎn)移是主要的治療失敗原因，與淋巴結轉(zhuǎn)移密切相關。關于CLN研究比較多，預后相關因素也被闡述得較清楚。然而，目前對咽后淋巴結的研究大多為RPN是否影響預后[7-8]，對其具體參數(shù)，如大小、分區(qū)、單雙側(cè)等對預后的影響報道較少。唐玲瓏等[12]學者認為咽后淋巴結是鼻咽癌的不良預后因素，但單雙側(cè)RPN并無差異。本研究RPN各種參數(shù)中，雙側(cè)咽后淋巴結的預后顯著差于單側(cè)咽后淋巴結。因此我們認為，RPN單雙側(cè)影響預后，雙側(cè)RPN預后差，需要臨床上給予更大強度的治療。

目前認為RPN是鼻咽癌淋巴結轉(zhuǎn)移的第一站之一，且鼻咽癌各站淋巴結呈逐站減少、跳躍性轉(zhuǎn)移少的規(guī)律[13]。因此，我們認為RPN主要影響到N早期。本研究發(fā)現(xiàn)，RPN側(cè)數(shù)顯著影響鼻咽癌患者的無疾病生存及無進展生存。結合既往文獻及我院的研究結果，我們認為應重新考慮將雙側(cè)咽后淋巴結轉(zhuǎn)移歸為N2期或N1期中的1個亞組，更利于指導臨床治療。有研究認為咽后淋巴結單雙側(cè)沒有生存差別[7-8]，但這些研究僅對單純咽后淋巴結且無頸部淋巴結轉(zhuǎn)移中分析得出的結果。中山大學腫瘤防治中心的唐玲瓏等分析749例首診、無遠處轉(zhuǎn)移且經(jīng)病理證實的鼻咽癌患者，所有患者經(jīng)鼻咽+頸部CT平掃+增強掃描、咽后淋巴結診斷標準為最小徑>4 mm，認為單純咽后淋巴結單雙側(cè)無生存差別。復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院學者分析了N1期142例鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)同時合并頸部淋巴結和咽后淋巴結預后較其他N1預后差，且DMFS、PFS及LRRFS有統(tǒng)計學差異[14]。Huang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在N1中雙側(cè)咽后淋巴結預后顯著差于單側(cè)咽喉淋巴結，5年OS(89.4% vs 82.6%,P=0.016),DMFS(91.5% vs 82.9%,P=0.004),PFS(80.3% vs 71.2%,P=0.016),且認為雙側(cè)咽后淋巴結應升級為N2期。但該研究并未細分N1中各個亞組對預后的影響，混雜了咽后淋巴結和頸部淋巴結的預后關系，需要進一步鑒別。為此，我們將N1分成5組，發(fā)現(xiàn)對于單純咽后淋巴結且無頸部淋巴結，單側(cè)RPN與雙側(cè)RPN生存無統(tǒng)計學差異；當咽后淋巴結合并頸淋巴結轉(zhuǎn)移時，雙側(cè)咽后淋巴結在DMFS及PFS相對于單側(cè)咽后淋巴結預后差，差異具有統(tǒng)計學意義。多因素分析發(fā)現(xiàn)B-RPN+CLN是N1的獨立預后因素。因此，雙側(cè)咽后淋巴結，尤其同時合并上頸淋巴結轉(zhuǎn)移，應引起臨床的重視，加大治療的強度。

本研究是一項大樣本且具有相對系統(tǒng)隨訪數(shù)據(jù)的回顧性研究，所有患者均有頭頸部磁共振掃描資料并接受調(diào)強放射治療。所有影像資料均重新閱片、分期，如有不同意見，則討論確定，資料可信度高。采用IMRT和MRI時代較新的數(shù)據(jù)，討論咽后淋巴結及其具體淋巴結參數(shù)在鼻咽癌生存中的意義，對當前臨床有一定的指導意義。然而，本研究是一項單中心、回顧性研究，仍具局限性，未來還需要前瞻性多中心研究來驗證。

在調(diào)強放射治療時代，咽后淋巴結仍是影響鼻咽癌生存預后的重要因子。咽后淋巴結單側(cè)與雙側(cè)具有不同的生存預后。在N1期，同時發(fā)生雙側(cè)咽后淋巴結和頸部淋巴結轉(zhuǎn)移是獨立的鼻咽癌生存不良的預后因子，需要引起臨床的重視。未來關于咽后淋巴結單雙側(cè)的研究需要進一步進行。