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        自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療對原發(fā)性肝癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響

        2019-11-14 08:20:04
        實(shí)用癌癥雜志 2019年10期
        關(guān)鍵詞:放化療自體原發(fā)性

        薛 麟 肖 翔

        原發(fā)性肝癌(肝癌)是臨床常見的惡性腫瘤之一,在我國的發(fā)病率較高,居世界首位,每年約有30多萬人死于肝癌,占世界肝癌死亡率的55%[1-2]。由于肝癌患者早期臨床癥狀隱匿,侵襲性較強(qiáng),且大多伴有不同程度的肝炎、肝硬化等,手術(shù)切除率不足20%[3],且手術(shù)患者的組織損傷較大,術(shù)后恢復(fù)慢,預(yù)后較差,生存率低[4]。對于中晚期肝癌的患者,常采用非手術(shù)方法進(jìn)行治療,包括肝動(dòng)脈介入治療、系統(tǒng)治療、放療和中醫(yī)藥治療[5]。肝動(dòng)脈介入治療是首選,可延長患者的生存時(shí)間,改善患者的生活質(zhì)量,但同時(shí)該方法不能完全去除腫瘤病灶,殘留率高達(dá)90%,且對患者的免疫功能會造成影響[6]。放療特別是三維適形放射治療可顯著提高原發(fā)性肝癌的治療效果[6]。近年來,隨著細(xì)胞免疫學(xué)和分子生物學(xué)的不斷發(fā)展,肝癌的生物免疫治療逐步應(yīng)用于臨床,自體細(xì)胞免疫治療成為目前常用的方法[7]。由于單一治療手段的局限性,聯(lián)合治療成為提高肝癌臨床效果的重要手段。因此,本文探討了自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療對原發(fā)性肝癌患者免疫功能及生活質(zhì)量的影響。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2015年1月至2018年1月我院診治的原發(fā)性肝癌患者98例進(jìn)行回顧性分析,所有患者均符合原發(fā)性肝癌的診斷和分級標(biāo)準(zhǔn)。按照治療方法不同分為2組,對照組給予肝動(dòng)脈介入化療和三維適形放療,觀察組在對照組的基礎(chǔ)上給予自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注治療。對照組50例,男性33例,女性17例;年齡42~65歲,平均(51.32±5.41)歲;Child-Pugh分級:A級26例,B級24例;腫瘤數(shù)目:單發(fā)38例,多12例。觀察組48例,男性32例,女性16例;年齡41~65歲,平均(50.84±5.12)歲;Child-Pugh分級:A級25例,B級23例;腫瘤數(shù)目:單發(fā)37例,多11例。2組患者一般資料相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),具有可比性。

        1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

        納入標(biāo)準(zhǔn):①所有患者均經(jīng)病理學(xué)診斷確診;②Child-Pugh分級為A級和B級;③病灶無遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移;④預(yù)計(jì)生存期6個(gè)月以上。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他器官功能障礙者;②嚴(yán)重凝血功能異常者;③對本研究所用藥物過敏者;④妊娠哺乳期婦女及精神異常者。

        1.3 方法

        對照組給予肝動(dòng)脈介入化療和三維適形放療。肝動(dòng)脈介入化療:經(jīng)股動(dòng)脈右側(cè)穿刺,在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管置于腹腔干造影,明確血管走向及腫瘤供血?jiǎng)用},將微導(dǎo)管超選至腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行化療藥物灌注,順鉑60~100 mg,絲裂霉素10~30 mg,阿霉素40~60 mg。完成后用碘油10~20 ml栓塞,再用明膠海綿栓塞,4~6周重復(fù)介入化療1次。三維適形放療:采用螺旋CT掃描患者中腹部,將獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行三維立體重建,明確腫瘤大體區(qū)域及體積,由醫(yī)生和物理師勾畫患者腫瘤靶區(qū)及危及器官,依據(jù)腫瘤靶區(qū)及危及器官確定入射方向,根據(jù)劑量曲線和體積直方圖對權(quán)重和射入方向進(jìn)行調(diào)整,采用西門子直線加速器進(jìn)行放療,使腫瘤邊緣總劑量達(dá)(46~60)Gy/(23~30)F/(4.5~6)W,全肝平均劑量小于30 Gy。在第2次化療結(jié)束后1周開始放療,放療結(jié)束1個(gè)月后酌情進(jìn)行后續(xù)化療。

        觀察組:在對照組的基礎(chǔ)上給予自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注治療。肝動(dòng)脈介入化療前采集患者的自體外周血,分離并培養(yǎng)CIK細(xì)胞,細(xì)菌和真菌培養(yǎng)陰性,細(xì)胞數(shù)量合格后進(jìn)行生理鹽水洗滌,用100 ml生理鹽水重懸細(xì)胞制備成回輸液(含20%人血蛋白5 ml,IL-2 20萬U)。經(jīng)股動(dòng)脈左側(cè)穿刺,在超滑導(dǎo)絲引導(dǎo)下將導(dǎo)管置于肝固有動(dòng)脈,造影證實(shí)后將CIK細(xì)胞行肝固有動(dòng)脈灌注,時(shí)間30 min,完成后留置導(dǎo)管,肝素水封管,1次/天,連續(xù)灌注3 d,3 d灌注完成后拔除導(dǎo)管,穿刺點(diǎn)按壓后進(jìn)行加壓包扎。每月培養(yǎng)1次,連續(xù)灌注3個(gè)月,治療結(jié)束后2~3周檢測外周血T細(xì)胞亞群。

        1.4 觀察指標(biāo)

        ①比較2組患者的臨床有效性。按照實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[8]對患者的治療效果進(jìn)行評價(jià),完全緩解:基線病灶消失且維持4周;部分緩解:基線病灶長徑總和縮小≥30%并維持4周;穩(wěn)定:基線病灶長徑總和縮小,但未達(dá)到緩解水平,或增加但未達(dá)到進(jìn)展水平;進(jìn)展:基線病灶長徑總和增加≥20%或有新病灶出現(xiàn)。有效率=完全緩解率+部分緩解率。②比較2組患者免疫功能相關(guān)指標(biāo)的變化情況,分別于治療前和治療結(jié)束后2~3周抽取患者空腹靜脈血5 ml,采用EPICSXI流式細(xì)胞儀檢測外周血T淋巴細(xì)胞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)的變化情況。③比較2組患者的生活質(zhì)量,分別于治療前后采用KPS評分法對患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評價(jià),改善:KPS評分提高>10分;穩(wěn)定:KPS評分提高或下降≤10分;惡化:KPS評分下降>10分。

        1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 2組患者治療效果比較

        觀察組的有效率為91.67%(44/48),顯著高于對照組74.00%(37/50),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.331,P=0.021),見表1。

        表1 2組患者治療效果比較(例,%)

        2.2 2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞群變化情況

        2組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),治療后2組CD3+、CD4+、和CD4+/CD8+顯著升高,CD8+顯著降低,且觀察組變化更明顯(P<0.05),見表2。

        表2 2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞群變化情況

        注:a為與本組治療前相比,P<0.05,b為與治療后對照組相比,P<0.05。

        2.3 2組患者生活質(zhì)量比較

        觀察組患者生活質(zhì)量改善率顯著高于對照組(P>0.05),見表3。

        表3 2組患者生活質(zhì)量比較(例,%)

        3 討論

        目前肝癌的發(fā)病率逐年增加,且死亡率較高,嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量[9]。隨著醫(yī)學(xué)影像及診斷技術(shù)的不斷發(fā)展及高危人群肝癌早期篩查的普及,肝癌的檢出率逐年上升[10]。手術(shù)和肝移植是根治肝癌的重要手段,也是目前臨床治療的首選[11]。但手術(shù)預(yù)后差,生存率低,肝移植遠(yuǎn)期效果不理想,且由于合并肝炎、肝硬化等原因,肝癌患者的手術(shù)率較低,大部分患者需采用非手術(shù)方式進(jìn)行治療[12]。肝動(dòng)脈介入治療聯(lián)合放療成為目前非手術(shù)治療肝癌的首選,兩者聯(lián)合可增強(qiáng)治療效果,提高腫瘤的壞死率,但仍然存在一定的問題,如放化療后患者的免疫功能低下、不利于患者的康復(fù)等[13]。

        自體免疫細(xì)胞治療以多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)體外血單個(gè)核細(xì)胞,分離細(xì)胞誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK),應(yīng)用于肝癌患者的治療[14]。CIK是T細(xì)胞為主要效應(yīng)細(xì)胞的特質(zhì)性細(xì)胞群,具有抗腫瘤特性,可以非特異性免疫的方式根除患者體內(nèi)的小微腫瘤或殘留病灶,重建患者的免疫功能[15]。對于自體免疫細(xì)胞的輸注方式對治療效果的影響,有研究顯示[16],肝動(dòng)脈灌注自體DC-CIK細(xì)胞對原發(fā)性肝癌的治療效果優(yōu)于靜脈回輸自體DC-CIK細(xì)胞。因此,本研究采用肝動(dòng)脈灌注的方式進(jìn)行自體免疫細(xì)胞灌注治療。本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的臨床有效率顯著高于對照組,且CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均顯著優(yōu)于對照組,說明自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療可顯著提高原發(fā)性肝癌患者的臨床治療效果,改善患者的免疫功能。這是由于CIK細(xì)胞兼具T淋巴細(xì)胞強(qiáng)大的抗腫瘤活性和自然殺傷細(xì)胞的殺瘤活性,且在體內(nèi)外增值能力較強(qiáng),是一種具有高效殺瘤抑瘤活性的效應(yīng)細(xì)胞[17]。自體免疫細(xì)胞進(jìn)入人體后,效應(yīng)細(xì)胞能否直接到達(dá)腫瘤部位發(fā)揮作用是該治療方法的關(guān)鍵。本文采用肝動(dòng)脈灌注治療避免了肝首過效應(yīng),可直接到達(dá)腫瘤部位并在肝臟聚集,提高局部濃度,從而提高腫瘤的殺滅作用,而分3次輸注更有利于CIK細(xì)胞流向腫瘤區(qū)域,促進(jìn)其增殖活化,形成免疫連續(xù)刺激,從而增強(qiáng)療效[18]。

        生活質(zhì)量是評價(jià)癌癥患者治療效果的重要指標(biāo)之一,本研究結(jié)果顯示,觀察組患者的生活質(zhì)量改善率顯著高于對照組,說明自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療可顯著改善患者的生活質(zhì)量,可能與其可有效抑制并殺滅腫瘤,提高患者的免疫功能有關(guān)。

        綜上所述,自體CIK細(xì)胞肝動(dòng)脈灌注聯(lián)合放化療可顯著提高原發(fā)性肝癌的臨床治療效果,提高患者的免疫功能和生活質(zhì)量,值得臨床借鑒。

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