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        自體CIK細胞肝動脈灌注聯合放化療對原發(fā)性肝癌患者免疫功能及生活質量的影響

        2019-11-14 08:20:04
        實用癌癥雜志 2019年10期
        關鍵詞:放化療自體原發(fā)性

        薛 麟 肖 翔

        原發(fā)性肝癌(肝癌)是臨床常見的惡性腫瘤之一,在我國的發(fā)病率較高,居世界首位,每年約有30多萬人死于肝癌,占世界肝癌死亡率的55%[1-2]。由于肝癌患者早期臨床癥狀隱匿,侵襲性較強,且大多伴有不同程度的肝炎、肝硬化等,手術切除率不足20%[3],且手術患者的組織損傷較大,術后恢復慢,預后較差,生存率低[4]。對于中晚期肝癌的患者,常采用非手術方法進行治療,包括肝動脈介入治療、系統治療、放療和中醫(yī)藥治療[5]。肝動脈介入治療是首選,可延長患者的生存時間,改善患者的生活質量,但同時該方法不能完全去除腫瘤病灶,殘留率高達90%,且對患者的免疫功能會造成影響[6]。放療特別是三維適形放射治療可顯著提高原發(fā)性肝癌的治療效果[6]。近年來,隨著細胞免疫學和分子生物學的不斷發(fā)展,肝癌的生物免疫治療逐步應用于臨床,自體細胞免疫治療成為目前常用的方法[7]。由于單一治療手段的局限性,聯合治療成為提高肝癌臨床效果的重要手段。因此,本文探討了自體CIK細胞肝動脈灌注聯合放化療對原發(fā)性肝癌患者免疫功能及生活質量的影響。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料

        選取2015年1月至2018年1月我院診治的原發(fā)性肝癌患者98例進行回顧性分析,所有患者均符合原發(fā)性肝癌的診斷和分級標準。按照治療方法不同分為2組,對照組給予肝動脈介入化療和三維適形放療,觀察組在對照組的基礎上給予自體CIK細胞肝動脈灌注治療。對照組50例,男性33例,女性17例;年齡42~65歲,平均(51.32±5.41)歲;Child-Pugh分級:A級26例,B級24例;腫瘤數目:單發(fā)38例,多12例。觀察組48例,男性32例,女性16例;年齡41~65歲,平均(50.84±5.12)歲;Child-Pugh分級:A級25例,B級23例;腫瘤數目:單發(fā)37例,多11例。2組患者一般資料相比無統計學差異(P>0.05),具有可比性。

        1.2 入選標準

        納入標準:①所有患者均經病理學診斷確診;②Child-Pugh分級為A級和B級;③病灶無遠端轉移;④預計生存期6個月以上。排除標準:①合并其他器官功能障礙者;②嚴重凝血功能異常者;③對本研究所用藥物過敏者;④妊娠哺乳期婦女及精神異常者。

        1.3 方法

        對照組給予肝動脈介入化療和三維適形放療。肝動脈介入化療:經股動脈右側穿刺,在超滑導絲引導下將導管置于腹腔干造影,明確血管走向及腫瘤供血動脈,將微導管超選至腫瘤供血動脈進行化療藥物灌注,順鉑60~100 mg,絲裂霉素10~30 mg,阿霉素40~60 mg。完成后用碘油10~20 ml栓塞,再用明膠海綿栓塞,4~6周重復介入化療1次。三維適形放療:采用螺旋CT掃描患者中腹部,將獲得的數據進行三維立體重建,明確腫瘤大體區(qū)域及體積,由醫(yī)生和物理師勾畫患者腫瘤靶區(qū)及危及器官,依據腫瘤靶區(qū)及危及器官確定入射方向,根據劑量曲線和體積直方圖對權重和射入方向進行調整,采用西門子直線加速器進行放療,使腫瘤邊緣總劑量達(46~60)Gy/(23~30)F/(4.5~6)W,全肝平均劑量小于30 Gy。在第2次化療結束后1周開始放療,放療結束1個月后酌情進行后續(xù)化療。

        觀察組:在對照組的基礎上給予自體CIK細胞肝動脈灌注治療。肝動脈介入化療前采集患者的自體外周血,分離并培養(yǎng)CIK細胞,細菌和真菌培養(yǎng)陰性,細胞數量合格后進行生理鹽水洗滌,用100 ml生理鹽水重懸細胞制備成回輸液(含20%人血蛋白5 ml,IL-2 20萬U)。經股動脈左側穿刺,在超滑導絲引導下將導管置于肝固有動脈,造影證實后將CIK細胞行肝固有動脈灌注,時間30 min,完成后留置導管,肝素水封管,1次/天,連續(xù)灌注3 d,3 d灌注完成后拔除導管,穿刺點按壓后進行加壓包扎。每月培養(yǎng)1次,連續(xù)灌注3個月,治療結束后2~3周檢測外周血T細胞亞群。

        1.4 觀察指標

        ①比較2組患者的臨床有效性。按照實體瘤評價標準[8]對患者的治療效果進行評價,完全緩解:基線病灶消失且維持4周;部分緩解:基線病灶長徑總和縮小≥30%并維持4周;穩(wěn)定:基線病灶長徑總和縮小,但未達到緩解水平,或增加但未達到進展水平;進展:基線病灶長徑總和增加≥20%或有新病灶出現。有效率=完全緩解率+部分緩解率。②比較2組患者免疫功能相關指標的變化情況,分別于治療前和治療結束后2~3周抽取患者空腹靜脈血5 ml,采用EPICSXI流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)的變化情況。③比較2組患者的生活質量,分別于治療前后采用KPS評分法對患者的生活質量進行評價,改善:KPS評分提高>10分;穩(wěn)定:KPS評分提高或下降≤10分;惡化:KPS評分下降>10分。

        1.5 統計學方法

        2 結果

        2.1 2組患者治療效果比較

        觀察組的有效率為91.67%(44/48),顯著高于對照組74.00%(37/50),差異有統計學意義(χ2=5.331,P=0.021),見表1。

        表1 2組患者治療效果比較(例,%)

        2.2 2組患者治療前后外周血T淋巴細胞群變化情況

        2組患者治療前CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平無統計學差異(P>0.05),治療后2組CD3+、CD4+、和CD4+/CD8+顯著升高,CD8+顯著降低,且觀察組變化更明顯(P<0.05),見表2。

        表2 2組患者治療前后外周血T淋巴細胞群變化情況

        注:a為與本組治療前相比,P<0.05,b為與治療后對照組相比,P<0.05。

        2.3 2組患者生活質量比較

        觀察組患者生活質量改善率顯著高于對照組(P>0.05),見表3。

        表3 2組患者生活質量比較(例,%)

        3 討論

        目前肝癌的發(fā)病率逐年增加,且死亡率較高,嚴重影響患者的健康和生活質量[9]。隨著醫(yī)學影像及診斷技術的不斷發(fā)展及高危人群肝癌早期篩查的普及,肝癌的檢出率逐年上升[10]。手術和肝移植是根治肝癌的重要手段,也是目前臨床治療的首選[11]。但手術預后差,生存率低,肝移植遠期效果不理想,且由于合并肝炎、肝硬化等原因,肝癌患者的手術率較低,大部分患者需采用非手術方式進行治療[12]。肝動脈介入治療聯合放療成為目前非手術治療肝癌的首選,兩者聯合可增強治療效果,提高腫瘤的壞死率,但仍然存在一定的問題,如放化療后患者的免疫功能低下、不利于患者的康復等[13]。

        自體免疫細胞治療以多種細胞因子誘導體外血單個核細胞,分離細胞誘導的殺傷細胞(CIK),應用于肝癌患者的治療[14]。CIK是T細胞為主要效應細胞的特質性細胞群,具有抗腫瘤特性,可以非特異性免疫的方式根除患者體內的小微腫瘤或殘留病灶,重建患者的免疫功能[15]。對于自體免疫細胞的輸注方式對治療效果的影響,有研究顯示[16],肝動脈灌注自體DC-CIK細胞對原發(fā)性肝癌的治療效果優(yōu)于靜脈回輸自體DC-CIK細胞。因此,本研究采用肝動脈灌注的方式進行自體免疫細胞灌注治療。本研究結果顯示,觀察組患者的臨床有效率顯著高于對照組,且CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平均顯著優(yōu)于對照組,說明自體CIK細胞肝動脈灌注聯合放化療可顯著提高原發(fā)性肝癌患者的臨床治療效果,改善患者的免疫功能。這是由于CIK細胞兼具T淋巴細胞強大的抗腫瘤活性和自然殺傷細胞的殺瘤活性,且在體內外增值能力較強,是一種具有高效殺瘤抑瘤活性的效應細胞[17]。自體免疫細胞進入人體后,效應細胞能否直接到達腫瘤部位發(fā)揮作用是該治療方法的關鍵。本文采用肝動脈灌注治療避免了肝首過效應,可直接到達腫瘤部位并在肝臟聚集,提高局部濃度,從而提高腫瘤的殺滅作用,而分3次輸注更有利于CIK細胞流向腫瘤區(qū)域,促進其增殖活化,形成免疫連續(xù)刺激,從而增強療效[18]。

        生活質量是評價癌癥患者治療效果的重要指標之一,本研究結果顯示,觀察組患者的生活質量改善率顯著高于對照組,說明自體CIK細胞肝動脈灌注聯合放化療可顯著改善患者的生活質量,可能與其可有效抑制并殺滅腫瘤,提高患者的免疫功能有關。

        綜上所述,自體CIK細胞肝動脈灌注聯合放化療可顯著提高原發(fā)性肝癌的臨床治療效果,提高患者的免疫功能和生活質量,值得臨床借鑒。

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