王 艷 李 璠 曹 江

急性淋巴細胞性白血病(acute lymphocytic leukemia，ALL)是臨床常見兒童惡性腫瘤，占兒童急性白血病的75%以上，隨著化療技術(shù)的進展，甲氨蝶呤的應用已將ALL轉(zhuǎn)變?yōu)榭梢灾斡募膊。^大多數(shù)患者可獲得無病生存[1]。然而，甲氨蝶呤具有較強的細胞毒性，治療期間極易導致惡心、嘔吐、口腔黏膜損害甚至骨髓抑制、肝腎功能損傷、神經(jīng)系統(tǒng)毒性等不良反應，影響治療依從性，甚至導致治療失敗[2]。因此，目前ALL的治療規(guī)范中均強調(diào)甲酰四氫葉酸鈣(CF)的解救治療，以降低正常細胞受累，但CF在解救正常細胞的同時也會對甲氨蝶呤的治療效果造成影響[3]。因此，根據(jù)ALL患兒治療期間不良反應特征及影響因素選擇合適的用藥劑量與解救時機，方能最大限度保證療效與安全性的平衡。為此，本研究選取142例患兒進行了前瞻性分析，旨在為ALL的合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 選取標準與排除標準

選取我院2014年7月至2017年7月收治的142例ALL患兒，選取標準：①參照中華醫(yī)學會兒科學分會血液學組制定的兒童ALL診療建議確診[4]；②符合大劑量甲氨蝶呤治療適應證；③監(jiān)護人自愿參與此次研究。排除標準：①因治療期間嚴重過敏反應，未完成治療療程；②合并心、肝、腎等臟器嚴重功能不全；③合并其他惡性腫瘤或既往有大劑量甲氨蝶呤治療史；④合并感染、電解質(zhì)異?；蚰δ墚惓?。

1.2 一般資料

142例患兒中，男63例，女79例，年齡1～16歲，平均(5.79±1.82)歲，臨床分型：標危(SR)68例，中危(MR)52例，高危(HR)22例；MTHFR C677T基因型：CC 29例，CT 71例，TT 42例；RFC1 A80G基因型：GG 12例，GA 35例，AA 31例，GA+AA 64例。

1.3 研究方法

1.3.1 治療方案 參照治療方案(CALLG2008)、兒童ALL診療建議、Hyper-CVAD方案、改良Boom方案及BFM90方案，實施大劑量甲氨蝶呤化療[5]：化療前3 d口服碳酸氫鈉(尿液堿化)，化療前24 h內(nèi)靜脈注射100 ml 5%葡萄糖水并口服碳酸氫鈉5 ml·kg-1，而后給予甲氨蝶呤注射液(澳大利亞Pfizer，生產(chǎn)批號130219-2，規(guī)格20 ml∶0.5 g)靜脈滴注，劑量1～3 g·m-2，首次劑量不超過總劑量的1/6且不超過500 mg，并于30 min內(nèi)快速滴注完畢，剩余劑量于24 h內(nèi)緩慢滴注。甲氨蝶呤給藥后36 h給予CF解救，劑量為15 mg·m-2，每隔6 h給藥1次，同時監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度，至血藥濃度降至0.1 μmol·l-1以下可停止解救?；熎陂g密切觀察患兒口腔黏膜、胃腸道、肝腎不良反應，同時給予保胃、護肝、止吐等對癥治療[6]。

1.3.2 觀察指標 (1)不良反應特征：參照藥物不良反應判斷標準(NCI-CTC 4.0)[7]，記錄患兒甲氨蝶呤用藥后至下一療程開始前(平均2～3周)不良反應發(fā)生情況，包括骨髓抑制、胃腸道反應、黏膜損傷、感染、過敏反應、肝功能異常、腎功能異常等，記錄指標包括不良反應發(fā)生率、分級(1～5級)、發(fā)生時間及持續(xù)時間。(2)不良反應影響因素：比較不同一般資料、血藥濃度、臨床分型、MTHFR C677T基因多態(tài)性、RFC1 A80G基因多態(tài)性患兒不良反應發(fā)生情況，采用非條件Logistic多因素回歸分析，總結(jié)影響甲氨蝶呤治療ALL期間不良反應的影響因素。

2 結(jié)果

2.1 不良反應發(fā)生情況

患兒甲氨蝶呤治療期間最常見的不良反應為骨髓抑制，發(fā)生率為52.82%，且以3～4級為主，其次為1～2級胃腸道反應，患兒不良反應均經(jīng)對癥治療后于1～21 d內(nèi)消失(表1)。

表1 患兒甲氨蝶呤治療期間不良反應特征分析(n=142)

2.2 單因素分析

不同年齡患兒感染率比較、不同性別患兒胃腸道反應及黏膜損傷發(fā)生率比較、不同RFC1 A80G基因型患兒骨髓抑制發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 不同臨床資料患兒不良反應發(fā)生情況/例

注：*為組間比較，P<0.05。

2.3 多因素分析

將各個協(xié)變量以向后法引入Logistic回歸方程，非條件Logistic多因素回歸分析結(jié)果示，年齡與甲氨蝶呤治療期間感染率相關(guān)，性別與甲氨蝶呤治療期間胃腸道反應及黏膜損傷相關(guān)，RFC1 A80G基因型與治療期間骨髓抑制相關(guān)，見表3。

表3 影響甲氨蝶呤治療ALL期間不良反應的相關(guān)因素分析

3 討論

ALL是一種造血干細胞惡性克隆性疾病，居小兒惡性腫瘤發(fā)病率之首，好發(fā)于3～7歲學齡前兒童，患兒以白血病細胞喪失分化、成熟能力為主要病理改變，其正常骨髓細胞被白血病細胞取代后，骨髓正常造血功能將逐漸衰竭，進而造成出血、感染風險增加，生存質(zhì)量受到嚴重威脅[8]。大劑量甲氨蝶呤的應用，使ALL患兒5年無事件生存率達到70%～90%，且較傳統(tǒng)化療方案而言，更易通過血腦屏障與血睪屏障，能夠有效控制髓外復發(fā)，延長患兒無病生存期[9]。

然而，甲氨蝶呤在殺傷腫瘤細胞的同時，對快速增殖的正常細胞也有著較強的殺傷效應，故可導致黏膜損傷、骨髓抑制等不良反應，甚至部分患兒可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥[10]。因此，如何有效降低甲氨蝶呤治療期間不良反應風險，一直是臨床關(guān)注的重點問題。作為一種四氫葉酸類藥物，CF在拮抗甲氨蝶呤相關(guān)不良反應環(huán)節(jié)得到了廣泛應用，其可通過提供還原葉酸，恢復蛋白質(zhì)合成，但高劑量CF可造成甲氨蝶呤藥效受限，為保證治療效果，臨床一般不推薦持續(xù)給予大劑量CF[11]，若能根據(jù)患兒不良反應相關(guān)危險因素做出臨床決策，將為CF用法用量的選擇提供更為可靠的參考。

通過多因素回歸分析，可以發(fā)現(xiàn)，在感染的發(fā)生中，年齡扮演了重要角色，即患兒年齡越小感染發(fā)生率越高，其原因考慮與年齡較小者免疫功能發(fā)育尚不完善，而大劑量甲氨蝶呤對免疫細胞的破壞進一步破壞機體防御功能有關(guān)[12]，加之低齡患兒易因蚊蟲叮咬、皮膚擦傷發(fā)生皮膚損傷，第一道免疫屏障被破壞，進一步造成呼吸道感染、肺炎、肛周膿腫甚至敗血癥發(fā)生風險加劇。對于該類患兒而言，可考慮適當提前CF救治時機，以抵抗甲氨蝶呤所致免疫功能下降。

本研究結(jié)果示，胃腸道反應及黏膜損傷的發(fā)生均與患兒性別具有一定關(guān)聯(lián)，一方面考慮與此次研究不同性別患兒年齡分布存在差異有關(guān)，另一方面，甲氨蝶呤在體內(nèi)吸收、分布、消除亦可能受性別影響，也在一定程度上造成了藥物毒性的性別差異。與此同時，較其他RFC1 A80G基因型患兒而言，AA基因型者具有更高的骨髓抑制發(fā)生風險，可能與該類個體對甲氨蝶呤敏感性較高有關(guān)，亦有學者指出，AA基因型個體造血細胞內(nèi)甲氨蝶呤更易發(fā)生向甲氨蝶呤多聚谷氨酸(MTXPG)的轉(zhuǎn)化，進而造成藥物排泄延遲、免疫功能受損[13]。

綜上所述，甲氨蝶呤治療ALL期間患兒不良反應發(fā)生率較高，且集中于骨髓抑制、胃腸道反應等，肝、腎功能異常也時有發(fā)生，在強調(diào)規(guī)范化CF解救的基礎(chǔ)上，應針對患兒存在的低齡、基因型等危險因素，適當縮短CF周期或提高用藥劑量，以期在保證治療效果的前提下，盡可能降低患兒不良反應發(fā)生風險。