王嘉川，朱 軍 ，何伶俐，門婭玲，吳亞兵，張家友

（核工業(yè)四一六醫(yī)院，四川 成 都 6 10051）

血小板減少是獲得性免疫缺陷綜合征（Acquired Immune Deficiency Syndrome，AIDS） 患者常見的臨床表現(xiàn)，在成人高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（Highly active antiretroviral therapy,HAART） 前的病人中，發(fā)生血小板減少的機(jī)率高達(dá)40%～50%[1-4]。目前臨床上約5%～15%的AIDS患者單純以血小板減少作為首發(fā)臨床表現(xiàn)[5]，部分病例血小板嚴(yán)重減少且合并出血危及生命，需臨床醫(yī)師給予高度關(guān)注。目前對(duì)于人免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）相關(guān)血小板減少的治療多參照原發(fā)免疫性血小板減少癥（Idiopathic Thrombocytopenic Purpura,ITP）的指南。即采用常規(guī)劑量潑尼松口服、逐漸減量，但應(yīng)用時(shí)間較長易導(dǎo)致不良反應(yīng)。2016版《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診治中國專家共識(shí)》把地塞米松治療放在了潑尼松之前推薦，且不需要進(jìn)行減量或維持。故以此為參照，本研究將對(duì)比大劑量地塞米松與常規(guī)劑量潑尼松在HIV-ITP患者中的療效差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年4月～2018年10月期間我院收治的25例HIV/AIDS合并血小板減少的患者作為研究對(duì)象，患者均為男性，18歲≤年齡＜60歲。所有患者均由酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）方法初篩HIV抗體陽性，并由省或市疾病預(yù)防控制中心經(jīng)蛋白質(zhì)印跡（Western Blot）法確認(rèn)陽性。連續(xù)2次（間隔至少7d）檢測外周血小板計(jì)數(shù)＜30×109/L，伴或不伴出血癥狀。入選對(duì)象排除：存在危及生命的出血（例如大出血致嚴(yán)重貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血等）；3個(gè)月內(nèi)曾接受過激素或免疫抑制劑治療；惡性腫瘤；結(jié)締組織??；HBV/HCV感染；活動(dòng)性感染；高血壓??；糖尿病；心血管系統(tǒng)疾?。患谞钕偌膊?；肝腎功能衰竭；精神?。还琴|(zhì)疏松；晚期患者合并胃腸病變。

1.2 治療方法 參照《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙肝病毒感染患者在接受化療或免疫抑制劑治療前1周開始應(yīng)用抗病毒治療。本研究所有患者均在治療前1周啟動(dòng)HAART以減少激素使用后病毒復(fù)制活躍加重疾病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者充分告知使用激素的利弊，患者簽署知情同意書后隨機(jī)分配入組；對(duì)于不愿接受激素治療的患者不納入研究，可使用靜脈丙種球蛋白或二線治療藥物；所有患者均維持HAART治療。共分為2組：（1）大劑量地塞米松組：地塞米松40mg qd×4d，（無效者第10天再次重復(fù)4d）。（2）常規(guī)劑量潑尼松組（潑尼松1.0mg/（kg·d）×4w，4周時(shí)如完全反應(yīng)則可快速減量，但減量時(shí)間需維持4～6周；4周時(shí)如無效則應(yīng)迅速減量至停藥；具體減量計(jì)劃由內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)病情制定個(gè)體化方案）。在兩組中治療結(jié)束無效者退出研究采用靜脈丙種球蛋白或二線治療藥物。

1.3 療效判斷 （1）完全反應(yīng)（CR）：治療后PLT≥100×109/L且沒有出血；（2）有效（R）：治療后PLT≥30×109/L并且至少比基礎(chǔ)值增加2倍；（3）無效（NR）：治療后PLT＜30×109/L或者增加不到基礎(chǔ)值的2倍；（4）復(fù)發(fā)：治療有效后每月隨訪1次至少半年，PLT降至＜30×109/L或降至不到基礎(chǔ)值的2倍或者出現(xiàn)出血癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用t檢驗(yàn)比較治療前兩組患者年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板水平的差異；因總體例數(shù)小于40，故選用Fisher確切概率法比較治療結(jié)束時(shí)（地米組4天、潑尼松組4周）兩組之間的總體有效率（R+CR）、完全反應(yīng)率(CR)，治療結(jié)束（地米組4天、潑尼松組4周）后6月的復(fù)發(fā)率；采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 治療前兩組患者年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板水平均服從正態(tài)分布及方差齊性，可用t檢驗(yàn)進(jìn)行分析，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＞0.05，表明用藥前兩組基線均衡。見表1。

表1 治療前兩組年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板水平對(duì)比

表1 治療前兩組年齡、CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板水平對(duì)比

組名地塞米松組潑尼松組t值P值例數(shù)（例）13 12- -年齡（歲）32.62±8.61 31.75±7.81 0.263 0.795 CD4+T細(xì)胞（cells/μL）276.31±69.19 257.08±70.23 0.689 0.498 PLT（*10^9/L）11.62±8.15 13.67±8.46-0.618 0.543

2.2 治療結(jié)束時(shí)（地塞米松組4天、潑尼松組4周）兩組之間的總體有效率（R+CR）、完全反應(yīng)率（CR）：由于總體例數(shù)小于40，故選用Fisher確切概率法，P=1.0＞0.05，故尚不能證明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 治療后兩組之間完全反應(yīng)率的對(duì)比，例（%）

2.3 治療結(jié)束（地塞米松組4天、潑尼松組4周）后6月的復(fù)發(fā)率：由于總體例數(shù)小于40，故選用Fisher確切概率法，P=0.48＞0.05，故尚不能證明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 治療結(jié)束后6月兩組之間復(fù)發(fā)率的對(duì)比，例（%）

3 討論

HIV侵犯人體后可造成多系統(tǒng)損害，部分患者可表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少，或者以某種血細(xì)胞減少為主的臨床表現(xiàn)。其中以血小板減少的血液學(xué)異常較為常見。有研究報(bào)道HIV/AIDS患者的血液學(xué)異常發(fā)生率較正常人高13倍，其中6.7%的血液學(xué)異常表現(xiàn)為單純血小板減少，HIV感染并發(fā)單純血小板減少癥首次報(bào)道于1982年[6,7]。目前臨床上約5%～15%的HIV/AIDS患者以血小板減少作為首發(fā)臨床表現(xiàn)，這部分患者主要表現(xiàn)為不伴其他血液學(xué)異常的單純血小板減少，血小板減少程度較其他因素引起的血小板減少更為嚴(yán)重，男性發(fā)病率高于女性，可出現(xiàn)在HIV感染早期[8]，有學(xué)者稱之為HIV相關(guān)免疫性血小板減少癥（HIVITP）。其發(fā)病機(jī)制依據(jù)HIV感染臨床分期的不同分為兩類。早期HIV感染者，其CD4+T淋巴細(xì)胞功能尚正常，病毒負(fù)荷量低，HIV相關(guān)性免疫介導(dǎo)的血小板破壞是最常見原因。國外學(xué)者報(bào)道HIV感染早期血小板的減少多為免疫性損傷，與HIV的糖蛋白120和血小板的膜糖蛋白交叉反應(yīng)有關(guān)，免疫復(fù)合物形成后可以誘導(dǎo)肝脾的單核巨噬系統(tǒng)反應(yīng)性增生，從而增加了對(duì)血小板的破壞。在HIV感染中晚期患者中，引起血小板減少的原因包括：（1）HIV相關(guān)性骨髓抑制：被感染的T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子抑制巨核細(xì)胞的增殖分化；同時(shí)也可感染骨髓基質(zhì)細(xì)胞，使其出現(xiàn)病理形態(tài)改變，細(xì)胞因子分泌異常，間接影響血細(xì)胞生成。（2）機(jī)會(huì)性感染、腫瘤。（3）藥物相關(guān)骨髓抑制。（4）晚期患者進(jìn)食差、胃腸病變導(dǎo)致吸收不良致維生素B12和葉酸缺乏產(chǎn)生無效造血。

對(duì)于HIV-ITP的治療，美國血液病協(xié)會(huì)發(fā)布的ITP診治指南推薦：除非伴有嚴(yán)重的出血癥狀，否則在進(jìn)行其他治療措施前，應(yīng)優(yōu)先考慮抗HIV治療；如有必要對(duì)ITP進(jìn)行治療，那么初期治療應(yīng)包括糖皮質(zhì)激素或免疫球蛋白。盡管抗病毒治療被認(rèn)為系最關(guān)鍵和最根本的治療[9]，但抗病毒治療后血小板回升緩慢，臨床上需盡快提升血小板計(jì)數(shù)至安全水平以降低出血風(fēng)險(xiǎn)及病死率。對(duì)此國內(nèi)外學(xué)者大多參照ITP患者診治指南采用常規(guī)劑量潑尼松長程使用逐漸減量的方法，國內(nèi)學(xué)者報(bào)道其有效率達(dá)81.3%[10-13]，盡管對(duì)大部分患者有效，但存在復(fù)發(fā)、患者依從性不佳及不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加等問題[14]。近年來，國內(nèi)外均報(bào)道對(duì)ITP患者使用短期大劑量地塞米松起效更快、有效率更高、不良反應(yīng)更少[15,16]。2016版《成人ITP中國專家共識(shí)》首選推薦短程大劑量地塞米松作為治療方案，且不需要進(jìn)行減量或維持。

查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于HIV-ITP患者而言短期大劑量地塞米松療效和安全性的報(bào)道甚少。故本研究排除了腫瘤、機(jī)會(huì)性感染、藥物、HBV/HCV感染、胃腸病變等因素，主要針對(duì)免疫性損傷導(dǎo)致PLT減少的AIDS患者采用短期大劑量地塞米松與既往潑尼松治療方案進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的總體有效率、完全反應(yīng)率及復(fù)發(fā)率無顯著差異，可能與本研究納入樣本量過少有關(guān)，有待進(jìn)一步的觀察與分析。就安全性而言，兩種治療方案的耐受性均良好，大多數(shù)不良反應(yīng)是輕到中度，且通常不需特別干預(yù)或在給予對(duì)癥處理后可緩解。兩組中都觀察到了相對(duì)多見的頭暈、失眠和情緒異常，這可能與患者同時(shí)服用抗病毒藥物毒副反應(yīng)相關(guān)。由于治療時(shí)間長，潑尼松組1例患者發(fā)生了庫欣面容。地塞米松治療時(shí)間短，一定程度上減少了長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)如骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、高血壓、糖尿病、感染加重、消化性潰瘍等情況，且患者服藥依從性更好，故臨床工作中醫(yī)師可根據(jù)病人具體情況優(yōu)先考慮選擇短期大劑量地塞米松進(jìn)行治療。

目前我國艾滋病新增報(bào)道病例逐年上漲，臨床醫(yī)生在工作中如遇到血小板顯著減少的患者，要警惕HIV感染的可能。HIV/AIDS患者血小板減少的常見原因有機(jī)會(huì)性感染、合并HBV/HCV感染、藥物相關(guān)骨髓抑制、HIV-ITP等，應(yīng)綜合分析，正確處理。單純血小板減少（不伴其他血液學(xué)異常）可為首要臨床表現(xiàn)，這類病人大多處于感染早期，CD4+T淋巴細(xì)胞較高，并發(fā)癥少，臨床醫(yī)師可根據(jù)病人具體情況優(yōu)先選擇短程地塞米松治療，以減少出血風(fēng)險(xiǎn)，增加病人依從性，避免長程使用激素的不良反應(yīng)。