童輝 徐勝前* 龔勛 王欣榮 縱何香 潘美娟 滕玉竹 程夢明 肖會 蔡靜

1.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科，安徽 合肥 230022 2.安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院科研處，安徽 合肥 230022

類風濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以慢性滑膜炎和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為特征的系統(tǒng)性炎癥性自身免疫病，其主要癥狀為對稱性、慢性多關(guān)節(jié)炎癥，是最常見的導致關(guān)節(jié)畸形致殘的主要疾病之一。RA的骨與關(guān)節(jié)損傷會導致受累關(guān)節(jié)局部的骨侵蝕，也會導致全身性的骨量丟失而引起骨質(zhì)疏松(osteoporosis，OP)，局部骨侵蝕與全身OP是RA骨與關(guān)節(jié)損傷的兩大主要表現(xiàn)形式[1]，也是RA患者關(guān)節(jié)功能障礙、畸形和致殘的主要原因。體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)是目前國際上衡量人體胖瘦程度以及是否健康的一個標準，研究普遍認為高BMI是OP的保護因素，即較高的體重能增加BMI而減少OP的發(fā)生，BMI與骨密度(bone mineral density，BMD)呈正相關(guān)[2]。然而，人體組織根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能的不同一般分為瘦體組織和脂肪組織兩大類，相同的BMI個體可能具有多樣化的成分構(gòu)成，目前有關(guān)BMI與OP及骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal mass index，SMI)和脂肪質(zhì)量指數(shù)(fat mass index，F(xiàn)MI)在RA患者中的相關(guān)研究越來越受到重視，而關(guān)于BMI、SMI和FMI在RA繼發(fā)OP的臨床研究卻罕見相關(guān)文獻報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象

入選2014年7月至2018年4月于安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科住院的RA患者418例，其中男性73例，女性345例，年齡25～87歲，平均年齡(57.45±11.48)歲，平均體重(56.95±10.79)kg，平均身高(160.18±6.78)cm。所有患者均符合1987年美國風濕病學會(American College of Rheumatology，ACR)RA分類診斷標準[3]或滿足2009年ACR/歐洲風濕病防治聯(lián)合會(European League Against Rheumatism，EULAR)聯(lián)合提出的最新RA分類診斷標準。RA患者均未使用生物制劑，并排除患者患有內(nèi)分泌代謝疾病(如甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退等代謝疾病)。選擇158例正常人作為對照組，其中男性30例，女性128例，年齡25～78歲，平均年齡(56.39±12.34)歲，平均體重(57.99±10.94)kg，平均身高(164.11±7.33)cm。兩組間的年齡、體重、身高、性別構(gòu)成差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有良好的可比性。本研究得到安徽醫(yī)科大學倫理委員會批準(批準文號：20121090)，所有參與者均簽署書面知情同意書。

1.2 BMD測定及OP判斷標準

采用GE Lunar Prodigy雙能X線骨密度儀(lunar Prodigy DF+310504，GE Healthcare, USA)，以雙能X線吸收法測量RA患者股骨頸、大轉(zhuǎn)子(greater trochanter，G.T.)、總髖部(Hip)和腰椎(Lumbar，L1、L2、L3、L4、L1-L4)的BMD，以g/cm2表示。參照OP的推薦診斷標準[4]，BMD低于同性別、同種族健康人的骨峰值1個標準差及以內(nèi)屬正常；降低1～2.5個標準差為骨量低下或低骨量；降低等于和超過2.5個標準差為OP?；蚍峭鈧蜉p微外傷發(fā)生的骨折，骨強度下降發(fā)生的脆性骨折，也可診斷為OP。若骨密度降低程度符合骨質(zhì)疏松診斷標準，同時伴有一處或多處脆性骨折為嚴重骨質(zhì)疏松。

1.3 人體成分測定、BMI分組

采用韓國 Inbody720人體成分分析儀，以直接節(jié)段多頻率生物電阻抗測試法(DSM-BIA法)測量所有研究對象(對照組有2例資料缺失)的骨骼肌肉量、體脂百分比、礦物質(zhì)含量、骨骼肌含量、四肢肌肉量等各項人體成分指標。并計算BMI=體重(kg)/身高2(m2)，SMI=骨骼肌含量(kg)/身高2(m2)，F(xiàn)MI=脂肪質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。參照BMI分組標準[5]：BMI<18.5 kg/m2為消瘦，BMI≥18.5 kg/m2且<24.0 kg/m2為正常范圍，BMI≥24.0 kg/m2且<28.0 kg/m2為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。

1.4 肌少癥定義及評定

根據(jù)四肢骨骼肌含量(kg)與身高(m)的平方比值，計算SMI，低于相應族群青年人平均值的2個標準差以上即可診斷為肌少癥[6]。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 RA患者與正常組間各部位BMD、OP和肌少癥發(fā)生率的比較

RA患者Neck、G.T、Hip、L1、L2、L3、L4、L1-L4部位的BMD均明顯低于正常對照組(P<0.001)(見表1)。 RA患者的OP發(fā)生率為42.6%(178/418)， 明顯高于對照組13.9%(22/158)(χ2=41.551，P<0.0001)(見圖1)。RA患者肌少癥發(fā)生率為54.5%(228/418)，明顯高于對照組9.0%(14/156)(χ2=96.747，P<0.0001)。

表1 RA組與對照組間各部位BMD比較 Table 1 Comparison of BMD between RA and control groups

圖1 RA組與對照組間OP發(fā)生率比較Fig.1 Comparison of OP incidence between RA and control groups

2.2 不同BMI分組間RA患者OP發(fā)生率及其他各指標的比較

根據(jù)BMI將RA患者分成消瘦、正常、超重或肥胖3組，3組間各部位的BMD、SMI、FMI、礦物質(zhì)含量、體脂百分比、骨骼肌含量是明顯不同的(P<0.001～0.0001)，且隨著BMI的增加，上述各指標均呈線性增加趨勢(P<0.0001)，見表2。

2.3 SMI在不同體重組與BMI組組間OP發(fā)生情況

在消瘦的RA患者中，肌少癥組OP發(fā)生率與無肌少癥組相近(48.1% vs 45.5%，χ2=0.027，P=0.870)，在BMI為正常、超重或肥胖組中，肌少癥組OP發(fā)生率均明顯高于無肌少癥組(56.6% vs 33.0%，χ2=12.238，P<0.0001；52.6% vs 22.7%，χ2=10.953，P=0.001)，見圖2。而在肌少癥的RA患者中，不同BMI組間RA患者的OP發(fā)生率無明顯差別(48.1%、56.6%、52.6%，P=0.563)，在無肌少癥的RA患者中，不同BMI組間RA患者的OP發(fā)生率仍然無明顯差別(45.5%、33.0%、27.5%，P=0.148)。

表2 不同BMI組間RA患者各指標的比較Table 2 Comparison of different indicators in RA patients by BMI groups

注：P1單因素方差分析，P2線性趨勢檢驗。

圖2 SMI在不同體重組組間發(fā)生OP率比較Fig.2 Comparison of OP rate by SMI in different weight groups

2.4 SMI與各指標間的相關(guān)性分析

線性相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，RA患者的SMI與各部位的BMD和BMI均呈正直線相關(guān)(P<0.0001)，而與體脂百分比、病程呈負直線相關(guān)(P<0.0001)，而與FMI、DAS28無明顯相關(guān)關(guān)系(P=0.390；P=0.143)，見表3。

表3RA患者中SMI與其他各指標間的相關(guān)性分析

Table3Correlation between SMI and other indicators in RA patients

指標SMI/(g/m2)r值P值指標SMI/(g/m2)r值P值Neck BMD/(g/m2)0.302<0.0001L3 BMD/(g/m2)0.355<0.0001Ward BMD/(g/m2)0.314<0.0001L4 BMD/(g/m2)0.376<0.0001G.T. BMD/(g/m2)0.492<0.0001L1-L4 BMD/(g/m2)0.373<0.0001Hip BMD/(g/m2)0.357<0.0001BMI/(g/m2)0.418<0.0001L1 BMD/(g/m2)0.344<0.0001FMI/(g/m2)-0.0410.390L2 BMD/(g/m2)0.343<0.0001體脂百分比/%-0.284<0.0001DAS28-0.0800.143病程-0.228<0.0001

2.5 RA患者發(fā)生OP的危險因素分析

采用多元Logistic回歸分析，以年齡、病程BMI、SMI、FMI作為自變量，以性別為協(xié)變量，以是否發(fā)生OP(0=無OP，1=OP)為應變量，結(jié)果顯示，SMI(OR=0.696，P=0.001，95%CI：0.565～0.857)為RA患者發(fā)生OP的保護因素，年齡(OR=1.091，P<0.0001，95%CI：1.065～1.117)和性別(OR=5.259，P<0.0001，95%CI：2.543～10.876)均為RA患者發(fā)生OP的危險因素。見表4。

表4RA患者發(fā)生OP危險因素的Logistic分析

Table4Logistic regression analysis of OP risk factors in patients with RA

應變量自變量OR值95%CIP值OP(0=無OP,1=OP)年齡1.0911.065～1.117<0.0001病程1.0180.993～1.0450.164BMI0.9260.804～1.0670.287SMI0.6960.565～0.8570.001FMI1.0350.890～1.2050.653性別5.2592.543～10.876<0.0001DAS282.2561.425～1.6170.258激素1.1651.256～1.4280.018

3 討論

RA是一種以慢性滑膜炎和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為特征的系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫病，大量研究表明其發(fā)生機制為滑膜的巨噬細胞活化，產(chǎn)生大量炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-6、IL-8等[7-8]，促使滑膜處于慢性炎癥狀態(tài)，由此導致的滑膜炎及侵襲性血管翳的形成，會進一步引發(fā)軟骨及骨的破壞，最終造成嚴重的關(guān)節(jié)畸形甚至殘疾的發(fā)生[9]。OP是一種以骨量減少、和(或)骨微結(jié)構(gòu)退化為特征，致使骨強度下降及脆性增加，易于發(fā)生骨折的一種全身性骨骼疾病，而RA伴發(fā)OP發(fā)生率約為正常人的2倍[10]。本研究發(fā)現(xiàn)RA患者的股骨頸、大轉(zhuǎn)子、總髖部及腰椎1～4各部位的BMD均明顯低于正常對照組，且OP發(fā)生率約是正常對照組的3倍，本結(jié)果稍高于國內(nèi)外其他研究報道，可能與本研究納入女性(多為絕經(jīng)后)患者較多(男:女=1∶5)有關(guān)，絕經(jīng)后女性O(shè)P發(fā)生風險較男性明顯升高，使得OP檢出率總體高于既往研究報道。

BMI是對人身體素質(zhì)影響的綜合反映，是目前公認的影響B(tài)MD和OP發(fā)生的一個重要指標[11-12]，多數(shù)學者認為低 BMI是發(fā)生OP的危險因素[13-14]，且有研究認為增加體重有助于加強骨骼強度，延緩OP的發(fā)生和降低OP程度[15]。柴生颋等[16]將180例受試者分成消瘦、正常、超重3組，發(fā)現(xiàn)3組間OP發(fā)生率的差異有統(tǒng)計學意義(χ2=11.297，P<0.0001)，且結(jié)果提示較高的BMI可以減少OP的發(fā)生。劉文等[17]研究表明在RA患者中BMI同樣也是腰椎發(fā)生OP的保護因素(OR=0.770，95%CI：0.696～0.853，P<0.0001)。亦有學者認為低BMI和高BMI均是OP發(fā)生的危險因素，故BMI與OP的關(guān)系仍需進一步研究和探尋。由于大多數(shù)研究均認為低BMI為OP發(fā)生的危險因素，使得很多人認為越是消瘦越容易發(fā)生OP，而肥胖則不容易發(fā)生OP，但根據(jù)BMI判定的消瘦或肥胖其實是無法辨別脂肪或肌肉在BMI中的作用的。SMI和FMI(分別反映肌肉和脂肪)是BMI的重要構(gòu)成成分，在RA患者OP發(fā)生率明顯升高是否與SMI或FMI存在密切聯(lián)系？經(jīng)文獻檢索，目前國內(nèi)外關(guān)于BMI、SMI和FMI在RA繼發(fā)OP的臨床研究少有報道。

Verschueren等[22]研究679例老年男性肌少癥與BMD的相關(guān)性，研究結(jié)果顯示四肢骨骼肌含量、脂肪含量、肌力與各部位的BMD呈線性相關(guān)。帥波等[23]對326名中老年男性進行研究，結(jié)果也顯示四肢骨骼肌含量與全身各部位時的BMD呈正相關(guān)。He等[24]研究表明少肌癥者較正常人罹患骨量減少/OP的風險增加1.8倍。經(jīng)文獻檢索，有關(guān)SMI、FMI與RA患者繼發(fā)OP的相關(guān)性研究卻罕有報道，本研究結(jié)果顯示在RA患者中同樣SMI與各部位的BMD呈正相關(guān)(P<0.0001)，但與FMI無明顯相關(guān)，提示SMI與RA發(fā)生OP存在密切關(guān)系。但當固定BMI尤其是在BMI正?；虺貢r，肌少癥組OP發(fā)生率均明顯高于無肌少癥組(P<0.0001，P=0.001)；而固定SMI時，不同BMI組間RA患者的OP發(fā)生率并無明顯差別(P=0.563、0.148)。這無疑證實肌肉與OP之間的內(nèi)在聯(lián)系可能是BMI與OP之間表面相關(guān)性的本質(zhì)因素，SMI才是影響RA患者發(fā)生OP的主要因素，此推斷在本研究的多元Logistic回歸分析中再次得到驗證：SMI是RA患者發(fā)生OP的保護因素，而BMI、FMI與RA患者的OP間無相關(guān)性。從機制上看，RA患者中TNF-α、IL-1β、IL-6、INF-γ及環(huán)氧化酶-2(COX-2)等分泌增加，在引起關(guān)節(jié)滑膜炎的同時，也可能激活核因子κB，并激活泛素蛋白旁路，導致肌肉中蛋白分解增加。研究同時發(fā)現(xiàn)，IL-6、TNF-α、肌生成抑制素等肌肉細胞因子也對骨骼肌肉系統(tǒng)的分解發(fā)揮著重要作用[25]。此外，RA患者中COX-2基因表達增加，可抑制胰島素樣生長因子-1(IFG-1)生成引起肌肉減少[26]，以及RA患者營養(yǎng)不良，關(guān)節(jié)功能損害導致運動減少，長期口服藥物等均可導致肌肉的減少。大約66%的RA患者存在骨骼肌細胞質(zhì)量下降，肌肉蛋白的消耗和功能喪失[27]，由此可見，RA患者普遍存在肌肉量的減少，而這種肌肉質(zhì)量的減少可能與RA患者繼發(fā)OP的發(fā)生是密不可分的。

綜上所述，雖然BMI與RA患者OP的發(fā)生有關(guān)，且OP的發(fā)生與年齡的增長、激素使用密不可分，但SMI是影響RA患者繼發(fā)OP的最重要的保護因素，RA患者常伴發(fā)OP的發(fā)生，同時具有較高的肌少癥的發(fā)生率。因此，應當重視肌肉對RA及其繼發(fā)OP的影響，診治過程中必須同時兼顧肌肉和肌少癥的發(fā)生，從而最大限度地減少RA患者OP的發(fā)生。