袁琴 吳加華 宋微笑 張楠

1. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院下沙院區(qū)內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310018 2. 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，浙江 杭州 310020

近年來(lái)，糖尿病在全球的發(fā)病率逐漸增加，尤其是老年患者。而骨質(zhì)疏松被稱(chēng)為“無(wú)聲的全球性問(wèn)題”，主要表現(xiàn)為骨量減少、骨強(qiáng)度受損、骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。糖尿病和骨質(zhì)疏松都屬于慢性疾病，目前尚不完全清楚兩者之間是否存在共同作用機(jī)制，但許多研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1-5]。隨著全球人口老齡化進(jìn)展，糖尿病合并骨質(zhì)疏松的老年患者將逐漸增加，糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥以及骨質(zhì)疏松性骨折是老年人群致殘和致死的重要原因。本研究將主要分析住院2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者代謝指標(biāo)、血糖控制情況、糖尿病各并發(fā)癥等與腰椎骨密度(bone mineral density，BMD)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)可以幫助早期篩查T(mén)2DM合并骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，為T(mén)2DM合并骨質(zhì)疏松的防治管理提供一些新的臨床依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2017年2月至2018年4月在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的中老年T2DM患者(絕經(jīng)后女性患者及50歲以上男性患者)共228例，其中男性122例，女性106例，均已排除糖尿病急性并發(fā)癥、心肝腎慢性疾病、惡性腫瘤及感染性疾病等，高血壓患者近3個(gè)月未使用ACEI或ARB類(lèi)藥物，未服用影響骨代謝藥物(如激素、維生素D、鈣、雙膦酸鹽等)。采用美國(guó)GE公司雙能X線骨密度儀(型號(hào)：Prodigy Advance)測(cè)量患者腰椎1～4(L1-L4)BMD，依據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，T值定義為(實(shí)測(cè)值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度)/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差，分為骨量正常組(T值>-1.0標(biāo)準(zhǔn)差，即T>-1.0 SD)、骨量減少組(-2.5 SD

1.2 方法

記錄各組患者性別、年齡、糖尿病病程、收縮壓，測(cè)量腰圍，并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)[BMI=體重(kg)/身高(m)2]。清晨空腹抽血，檢測(cè)糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化血清白蛋白(glycated albumin，GA)、空腹及2 h血糖、血鈣、血磷、血鎂、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、血脂、尿酸、同型半胱氨酸。糖尿病并發(fā)癥篩選標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病視網(wǎng)膜病變：眼底檢查發(fā)現(xiàn)出血、滲出、新生血管等特征性改變；糖尿病腎病：排除其他非糖尿病性腎病，尿微量白蛋白增加，腎功能正常，24 h尿微量白蛋白≥30 mg/24 h，或尿微量白蛋白/尿肌酐比值≥30 mg/g；糖尿病周?chē)窠?jīng)病變：有肢體麻木等癥狀，肌電圖提示神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常，和(或)感覺(jué)閾值(vibration perception threshold，VPT)異常(VPT>15定義為感覺(jué)閾值異常)，排除其他疾病如頸腰椎病變、腦血管病、藥物性因素等引起的神經(jīng)病變；糖尿病大血管病變：雙頸動(dòng)脈、雙下肢動(dòng)脈彩超提示血管壁增厚、斑塊形成、管腔狹窄等改變；糖尿病足?。禾悄虿≈?chē)窠?jīng)病變與大血管病變共同影響下出現(xiàn)足部潰瘍、皮膚軟組織感染等情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組間基本臨床資料比較

糖尿病各組間隨骨密度下降，BMI逐漸下降，女性比例逐漸增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。骨量減少組及骨質(zhì)疏松組腰圍大于骨量正常組(P<0.05)。骨質(zhì)疏松組年齡大于骨量正常及骨量減少組(P<0.01)；病程長(zhǎng)于骨量減少組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組基本臨床資料比較Table 1 Comparisons of basic clinical data of the three groups

注：與骨量正常組相比，aP<0.05，bP<0.01；與骨量減少組相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.2 各組間血糖控制情況比較

骨質(zhì)疏松組GA高于骨量正常及骨量減少組，空腹及2 h血糖高于骨量減少組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HbA1c在各組間有逐漸升高的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組血糖控制情況比較Table 2 Comparisons of glucose control of the three groups

注：與骨量正常組相比，aP<0.05，bP<0.01；與骨量減少組相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.3 各組間代謝指標(biāo)比較

骨量減少組及骨質(zhì)疏松組尿酸低于骨量正常組(P<0.01)。與骨量正常組相比，骨量減少組堿性磷酸酶升高、總膽固醇降低(P<0.05)，而骨質(zhì)疏松組甘油三酯降低(P<0.01)、HDL-C升高(P<0.05)、血鎂升高(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表3。

表3 各組間代謝指標(biāo)比較Table 3 Comparisons of metabolic index of the three groups

注：與骨量正常組相比，aP<0.05，bP<0.01；與骨量減少組相比，cP<0.05，dP<0.01。

2.4 糖尿病并發(fā)癥情況比較

VPT異常比例在各組間逐漸增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，與骨量正常組和骨量減少組相比，骨質(zhì)疏松組發(fā)生糖尿病足病明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。肌電圖結(jié)果在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，此外，糖尿病其他并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病大血管病變?cè)诟鹘M間差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 各組間糖尿病并發(fā)癥情況比較Table 4 Comparisons of diabetic complications of the three groups

2.5 骨密度與糖尿病病人一般情況、血糖控制、并發(fā)癥及代謝指標(biāo)的相關(guān)分析

應(yīng)用Pearson相關(guān)分析提示，T2DM患者骨密度與年齡(r=-0.186，P=0.005)、性別(女)(r=-0.344，P<0.01)、GA(r=-0.186，P=0.005)、HDL-C(r=-0.154，P=0.02)、鎂(r=-0.157，P=0.018)、VPT(異常)(r=-0.293，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)；與腰圍(r=0.350，P<0.01)、BMI(r=0.361，P<0.01)、尿酸(r=0.294，P<0.01)、甘油三酯(r=0.231，P<0.01)呈正相關(guān)。見(jiàn)表5。

表5腰椎1～4 BMD與各臨床指標(biāo)相關(guān)性分析

Table5Correlation analysis between L1-4 BMD and related clinical indexes

指標(biāo)R值P值年齡-0.186??0.005性別-0.344??0.000病程0.0160.811SBP0.0090.895腰圍0.350??0.000BMI0.361??0.000HbA1c-0.0840.205GA-0.186??0.005FPG-0.0710.287PG-0.0980.138Ca-0.0770.246ALP-0.1280.054TG0.231??0.000TC0.1020.125HDL-C-0.154?0.020LDL-C0.0580.380Mg-0.157?0.018PHOS-0.0350.604URIC0.294??0.000HCY-0.0370.575糖尿病視網(wǎng)膜病變0.0070.921糖尿病腎病0.0470.482VPT(異常)-0.235??0.000肌電圖-0.112-0.092糖尿病周?chē)懿∽?0.0120.861糖尿病足病-0.0700.295

注：*在0.05水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)；**在0.01水平(雙側(cè))上顯著相關(guān)。

2.6 多重線性回歸分析結(jié)果

以腰椎骨密度為因變量，以Pearson相關(guān)分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)(年齡、性別、腰圍、BMI、GA、甘油三酯、HDL-C、鎂、尿酸、VPT異常)為自變量，納入多元線性回歸分析模型，結(jié)果顯示，BMI、性別(女)、VPT(異常)、尿酸差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=-7.137，P<0.01；t=5.363，P<0.01；t=-4.710，P<0.01；t=-4.424，P<0.01；t=2.913，P=0.004)。見(jiàn)表6。

表6 多重線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis

注：因變量：腰椎骨密度。

3 討論

糖尿病和骨質(zhì)疏松都屬于慢性疾病，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者發(fā)生髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群增加1.38～1.98倍[1-5]。2005鹿特丹研究中發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病患者相比，T2DM治療中的患者骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，新診斷的糖尿病患者中并無(wú)明顯增加，而在糖耐量異常的患者中甚至有20%～40%的下降[6]。T2DM患者皮質(zhì)骨厚度較對(duì)照人群降低，骨強(qiáng)度下降；而骨小梁和皮質(zhì)骨微結(jié)構(gòu)紊亂，造成骨脆性增加[7-8]，最終導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。

骨質(zhì)疏松是年齡相關(guān)性疾病，人口老齡化程度越高，患病人數(shù)越多，絕經(jīng)后女性患者由于卵巢功能衰退、雌激素水平銳減，骨吸收大于骨形成，骨密度減低，骨脆性增加。因此，在國(guó)內(nèi)外大型流行病學(xué)調(diào)查中均顯示隨年齡增長(zhǎng)，骨質(zhì)疏松患病率逐漸增加，且女性患病率明顯高于男性，60歲以上的人群中更為明顯。本研究中骨質(zhì)疏松組年齡比非骨質(zhì)疏松組(骨量減少及骨量正常組)大，相關(guān)分析提示腰椎骨密度與年齡呈負(fù)相關(guān)(r=-0.186)，女性患者骨密度較男性低(r=-0.344)。骨質(zhì)疏松還與低體重密切相關(guān)，研究表明[9]，BMI水平與BMD呈正相關(guān)，高BMI被認(rèn)為是預(yù)防骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素。肥胖人群中骨轉(zhuǎn)換指標(biāo)相對(duì)于體重正常者更低一些，并且骨吸收指標(biāo)的變化要大于骨形成指標(biāo)，提示肥胖在衰老過(guò)程中可以維持骨量正平衡，預(yù)防骨量丟失。絕經(jīng)后女性由于激素水平改變，骨吸收大大加快，高BMI可減慢絕經(jīng)后骨丟失。肥胖導(dǎo)致胰島素和腸促胰素的分泌增加，可直接或間接促進(jìn)骨形成、減少骨吸收。脂肪細(xì)胞可分泌影響骨細(xì)胞代謝的激素，如瘦素、脂聯(lián)素等；脂肪細(xì)胞還可表達(dá)芳香化酶，雄激素芳香化過(guò)程產(chǎn)生雌激素，對(duì)絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)有保護(hù)作用。本研究中也發(fā)現(xiàn)BMI與腰椎BMD呈正相關(guān)，提示在糖尿病患者中要注意低BMI患者的骨密度篩查，盡早發(fā)現(xiàn)骨量減少及骨質(zhì)疏松，及時(shí)治療，預(yù)防骨折風(fēng)險(xiǎn)。

糖尿病患者高血糖狀態(tài)可刺激高活性二羰基化合物等中間產(chǎn)物生成，導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物生成和積聚，進(jìn)而促進(jìn)活性氧自由基形成、血管炎癥等過(guò)程，活性氧自由基可通過(guò)各種途徑抑制成骨細(xì)胞分化和增殖減少骨形成，并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞增殖或上調(diào)NF-κB表達(dá)等促進(jìn)骨吸收[10]。另外，高血糖還可通過(guò)減少成骨細(xì)胞分泌骨鈣素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1等影響骨形成，導(dǎo)致椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然從分子機(jī)制來(lái)說(shuō)，高血糖與骨代謝之間存在諸多聯(lián)系，但Stromeyer等[11]研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與髖部BMD之間并無(wú)相關(guān)性。在本研究中，同樣未發(fā)現(xiàn)HbA1c與糖尿病患者腰椎BMD之間存在相關(guān)性。有趣的是，本研究發(fā)現(xiàn)了GA與腰椎BMD呈負(fù)相關(guān)(r=-0.186)，是否提示短期內(nèi)血糖控制不佳所產(chǎn)生的氧化應(yīng)激等效應(yīng)更明顯，對(duì)糖尿病患者骨密度影響更為顯著，還需要后續(xù)更多的臨床觀察和研究。糖尿病患者常同時(shí)存在血脂代謝紊亂[12-14]，本研究中發(fā)現(xiàn)甘油三酯水平與腰椎BMD呈正相關(guān)(r=0.231)。此外，HDL-C則與骨密度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.154)，與既往一些研究結(jié)果一致[13-14]。尿酸具有一定抗氧化作用，因此，生理水平下的相對(duì)高尿酸水平對(duì)機(jī)體存在保護(hù)作用。Zhao等[15]研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)男性T2DM患者中，高尿酸水平與高骨密度相關(guān)，可減少骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)，是預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的保護(hù)性因素。

T2DM并發(fā)癥與骨質(zhì)疏松的關(guān)系也在許多研究中證實(shí)。微血管病變包括周?chē)窠?jīng)病變、視網(wǎng)膜病變等，可導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加，后者可能降低骨密度，增加骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。Yokomoto-Umakoshi等[1]對(duì)194例T2DM患者通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查評(píng)估跌倒風(fēng)險(xiǎn)，并進(jìn)一步研究跌倒風(fēng)險(xiǎn)與骨質(zhì)疏松性骨折、糖尿病并發(fā)癥等的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低BMI、周?chē)窠?jīng)病變和跌倒風(fēng)險(xiǎn)是糖尿病患者任意骨折發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病周?chē)窠?jīng)病變是T2DM的常見(jiàn)微血管并發(fā)癥之一，50%以上的患者表現(xiàn)為無(wú)癥狀的周?chē)窠?jīng)病變，因此早期診斷尤其重要[18]。VPT就是一種比較簡(jiǎn)便的非侵入性診斷方法[19]，有很高的敏感性和特異性，對(duì)輕度和亞臨床神經(jīng)病變尤其敏感[20]，并且在不同年齡不同病程的糖尿病患者中預(yù)測(cè)遠(yuǎn)期并發(fā)癥如皮膚潰瘍形成及截肢等[19]。在本研究中，骨質(zhì)疏松組VPT較非骨質(zhì)疏松兩組明顯升高，而肌電圖結(jié)果在各組間并無(wú)差異，腰椎骨密度與感覺(jué)閾值呈負(fù)相關(guān)(r=-0.235)，且感覺(jué)閾值還是腰椎骨密度的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究中并未觀察到糖尿病其他并發(fā)癥與腰椎骨密度相關(guān)。

綜上所述，骨質(zhì)疏松早期并沒(méi)有臨床癥狀，因此只有在早期篩查，或發(fā)生嚴(yán)重骨痛、骨折時(shí)才能被診斷。糖尿病患者骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病人群增加，因此對(duì)糖尿病人群進(jìn)行早期骨質(zhì)疏松的篩查尤為重要。本研究顯示女性患者和感覺(jué)閾值異常是T2DM患者骨密度降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而適當(dāng)高BMI及高尿酸則是骨密度降低的保護(hù)因素。在臨床上對(duì)于低BMI女性患者要積極進(jìn)行骨密度篩查，并且積極開(kāi)展感覺(jué)閾值測(cè)定，及早發(fā)現(xiàn)骨量減少或骨質(zhì)疏松，并給予積極治療，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生。此外，由于一定程度上高尿酸水平對(duì)骨密度降低有保護(hù)作用，提示在T2DM合并高尿酸血癥的患者中，可考慮將尿酸控制在合適范圍內(nèi)的相對(duì)高水平。本研究中還發(fā)現(xiàn)住院糖尿病患者其他代謝指標(biāo)如GA、血脂、血鎂等與腰椎BMD具有相關(guān)性，提示糖尿病治療環(huán)節(jié)中的血糖血脂控制等情況對(duì)于糖尿病合并骨質(zhì)疏松的防治可能也有影響，具體還需要后續(xù)更多的臨床觀察和研究。