莊華烽 李毅中 王培文 林金礦 姚學(xué)東 俞海明 張榮謀 許昊

福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，福建 泉州 362000

隨著中國人口老齡化進程的加劇，骨質(zhì)疏松患病人群將越來越多。伴隨著骨質(zhì)疏松健康宣教工作的逐步開展，越來越多的患者開始重視骨質(zhì)疏松治療。唑來膦酸是《2017年原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南》[1]推薦的具有較廣抗骨折譜的骨吸收抑制劑，使用3年后椎體骨密度提高了6.71%、髖部骨密度提高了6.02%，同時新發(fā)椎體骨折發(fā)生率降低了70%、髖部骨折發(fā)生率降低了40%、任何臨床非骨折發(fā)生率降低了25%[2]，使用3年后再連續(xù)使用3年還能再提高椎體骨密度2.06%、提高髖部骨密度1.47%，同時椎體形態(tài)骨折的發(fā)生率降低49%[3]。有研究[4-6]指出唑來膦酸還可以降低骨質(zhì)疏松性髖部骨折患者的死亡率及提高生存率。但有報告[3，7]指出使用唑來膦酸后有心率失常事件，如房顫的發(fā)生。也有研究[8-13]顯示使用雙膦酸鹽并不會引起房顫等心律失常事件的增加。目前尚不清楚使用唑來膦酸是否與心房顫動有關(guān)，因此有必要對使用唑來膦酸后是否對心電產(chǎn)生影響進行研究。本研究的目的是通過觀察輸注唑來膦酸前后的心電圖指標變化，了解其導(dǎo)致心律失常的發(fā)生率及可能的作用機制。

1 資料與方法

1.1 病例收集

本研究屬前瞻性自身治療前后的對照研究，已獲福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院倫理委員會批準。選取2018年3月至2018年8月福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科收治的90例原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者。入選標準：絕經(jīng)后女性；經(jīng)雙能X線骨密度儀測量的中軸骨骨密度或橈骨遠端1/3處骨密度的T值≤-2.5或者既往有髖部、椎體脆性骨折病史。排除標準：房顫患者、有心臟瓣膜病史、慢性腎功能衰竭、嚴重的電解質(zhì)紊亂、甲狀腺疾病、接受抗心律失常治療?；颊吣挲g52～92歲，平均(68.3±9.7)歲(其中男性6名，女性84名)。體質(zhì)量指數(shù)為16.0～27.8 kg/m2，平均(21.5±2.8) kg/m2。

1.2 試驗方法

納入研究的患者均進行血清生化學(xué)檢查，包括血鈣、血鎂、血鉀、血鈉、血磷、血肌酐、血尿素氮等。靜脈輸注唑來膦酸之前行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查，靜滴唑來膦酸后24～48 h內(nèi)再次行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查(機器規(guī)格：aECG-18U)，心電圖紙走紙速度為25 mm/s，標準電壓為0.1 mV/mm。觀察常規(guī)心電圖參數(shù)：房率、室率、P波時限、P-R間期、QRS波時限、QRS電軸、RV5+SV1、QT間期(心室除極和復(fù)極的全過程，即QRS波群的起點到T波終點的時程)、QTc間期(排除心率影響的校正的QT間期)。比較輸注唑來膦酸前后的心電參數(shù)改變。同時，定義以下情況為有意義的心電報告改變：房性或者室性早搏出現(xiàn)或消失；房顫的出現(xiàn)；室上性心動過速或者室性心動過速的出現(xiàn)；ST段抬高超過0.1 mV、壓低超過0.05 mV；T波與QRS主波相反或者T波振幅小于同導(dǎo)聯(lián)R波的1/10。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者的一般情況

患者靜滴唑來膦酸前血鈣、血鉀、血鈉、血鎂、血磷、血肌酐、血尿素氮均在正常范圍之內(nèi)(見表1)。

表1 患者的一般情況Table 1 General conditions of patients

2.2 使用唑來膦酸前后心電圖參數(shù)的變化情況

受試者的房率、室率在使用唑來膦酸后較使用前增快，前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；QT間期使用唑來膦酸后較使用前縮短，前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；P波時限、P-R間期、QRS波時限、QRS電軸、RV5+SV1、QTc間期使用前后比較差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。其中有1例患者使用唑來膦酸后發(fā)生房顫，故退出使用唑來膦酸前后心電參數(shù)的自身配對比較。

表2 患者治療前后心電參數(shù)比較Table 2 Comparison of ECG parameters before and after treatment

2.3 使用唑來膦酸后有意義心電圖改變的報告

在該研究中，有10例(11.1%)患者的心電圖報告出現(xiàn)有意義的改變：2例(2.2%)患者使用唑來膦酸后頻發(fā)房性早搏消失；1例(1.1%)患者由房性早搏轉(zhuǎn)變?yōu)榉款潱?例(2.2%)患者由正常心電圖轉(zhuǎn)變?yōu)槭倚栽绮?例(5.5%)患者由正常心電圖轉(zhuǎn)變?yōu)镾T段或T波的改變。其中由心律失常轉(zhuǎn)變?yōu)闊o心律失常的良性變化病例2例(2.2%)；心電圖提示不良變化的為8例(8.8%)。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，使用唑來膦酸后24～48 h，受試者的房率和室率有所增加，唑來膦酸使用前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與使用唑來膦酸后一部分患者會出現(xiàn)體溫升高引起整體平均心率增加有關(guān)。有研究[14]顯示體溫升高的原因可能與使用唑來膦酸后引起的急性期反應(yīng)有關(guān)，其主要機制是由于被間接激發(fā)γδ-T細胞釋放γ-干擾素和腫瘤壞死因子(TNF)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。QT間期在使用后有所縮短，前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，但QTc使用前后的改變沒有統(tǒng)計學(xué)意義。QT間期是反映心臟除極和復(fù)極作用的指標，而QTc間期是按心率校正的QT間期。QTc如果延遲，心律失常敏感性可能增高。本研究顯示使用唑來膦酸后QT縮短，QTc無顯著改變，這可能與平均心率增快有關(guān)。因此，筆者認為使用唑來膦酸對于早期心律失常的發(fā)生沒有明顯的影響。這與Demirtas等[15]在使用唑來膦酸治療37例骨轉(zhuǎn)移癌的研究中得出的結(jié)果相似。Aktas等[16]對100例骨質(zhì)疏松患者使用唑來膦酸滴前、滴后早期及一個月后的心電圖參數(shù)的研究顯示，唑來膦酸在使用后的早期及晚期并不影響心電。

對于心電圖的結(jié)果報告，本研究顯示有2例頻發(fā)房性早搏的患者在使用唑來膦酸后變?yōu)檎?。Rhee等[17]在對韓國骨質(zhì)疏松癥婦女的一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，使用雙膦酸鹽的房顫發(fā)生率降低。本研究中有1例患者由頻發(fā)房性早搏轉(zhuǎn)變?yōu)榉款?發(fā)生率為1.1%)。這種嚴重心律失常的發(fā)生率與其它研究[7]相近(唑來膦酸1.5%、阿侖膦酸1.3%)，但在其它研究中房顫發(fā)生率和安慰劑組相比差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究也顯示有2例患者心電圖由正常變?yōu)槭倚栽绮?，一般的心律失常的發(fā)生率為2.2%；在其他研究[2]中一般心律失常發(fā)生率比安慰劑組高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中有5例患者的心電圖由正常轉(zhuǎn)變?yōu)镾T段改變及T波改變，但是都沒有任何的臨床癥狀，考慮可能為一過性的心肌缺血改變。

綜上所述，對于使用唑來膦酸的骨質(zhì)疏松患者來說，發(fā)生嚴重心律失常如房顫的概率相對較小，在心電方面的安全性較高。當(dāng)然，如果患者在使用前存在嚴重的心血管疾病，應(yīng)當(dāng)慎用唑來膦酸或者在嚴密的心電監(jiān)護下使用唑來膦酸。