劉洋

【摘 要】目的：通過回顧性分析蚌埠市新生兒篩查實(shí)驗(yàn)室2017-2018兩年的新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）的篩查數(shù)據(jù)，初步探討該地區(qū)先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查指標(biāo)切值。方法：檢測(cè)濾紙干血片中17a-羥孕酮的濃度，確定原血片、召回復(fù)查情況，并結(jié)合臨床確診該病。結(jié)果：不同出生性別、體重、孕周的新生兒17a-OHP的濃度有差異P<0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論：建議足月新生兒17a-OHP切值設(shè)為<30nmol/L;早產(chǎn)低體重新生兒17a-OHP切值設(shè)為<45nmol/L。

【關(guān)鍵詞】新生兒疾病篩查;先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）;早產(chǎn)低體重;切值

【中圖分類號(hào)】R74【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1005-0019（2019）20--01

先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由于類固醇激素合成代謝過程中某種酶缺乏導(dǎo)致皮質(zhì)醇合成障礙為主要特征的先天性常染色體隱性遺傳病[1]。CAH在中國(guó)的新生兒中發(fā)生率為1/13000[2]。其中由于腎上腺皮質(zhì)類固醇激素合成代謝過程中21-羥化酶（21-hydroxylase deficiency，21-OHD）缺乏是CAH最常見的類型，占95%、11β-羥化酶占3%-5%，新生兒疾病篩查針對(duì)的就是這兩種[3-5]。21-OHD可以引起腎上腺皮質(zhì)功能低下和高雄激素血癥，嚴(yán)重的出生后即可因腎上腺危象而死亡，遲發(fā)型可因高性激素引起性腺發(fā)育異常，正常新生兒出生后幾天內(nèi)下降，而在CAH患兒中，17a-OHP保持較高水平甚至?xí)^續(xù)上升[6]。所以早期篩查可有助于早期診斷與治療，對(duì)疾病的預(yù)后有重要價(jià)值。本文統(tǒng)計(jì)了2017年、2018年兩年期間在蚌埠地區(qū)出生的86185例活產(chǎn)新生兒，將其根據(jù)出生性別、體重、孕周分成三組進(jìn)行比較，對(duì)比不同性別、孕周、體重對(duì)新生兒血17a-OHP濃度的影響，根據(jù)百分位數(shù)計(jì)算切值，為建立適宜蚌埠地區(qū)不同群體的17a-OHP篩查切值，提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 篩查對(duì)象 收集整理2017一2018年蚌埠地區(qū)三縣一市出生的活產(chǎn)新生兒，僅對(duì)做17a-OHP的86185人進(jìn)行分析，將他們的血17a-OHP的濃度值數(shù)據(jù)回顧性分析。

1.2 篩查方法

1.2. 1 標(biāo)本采集及處理，新生兒出生滿72 h或充分哺乳6次后，由出生醫(yī)院采集其足跟兩側(cè)的末梢血4滴于&903號(hào)濾紙，每個(gè)血斑要求不小于8mm，自然滲透均勻，水平放置于室溫（18-25℃），使之自然通風(fēng)晾干后，密封保存于2-8℃冰箱，并由冷鏈車統(tǒng)一收集遞送至新篩實(shí)驗(yàn)室，遞送過程中嚴(yán)格控制保存溫度，實(shí)驗(yàn)技術(shù)人員收到標(biāo)本后在五個(gè)工作日內(nèi)完成血17a-OHP濃度值檢測(cè)。

1.2. 2 檢測(cè)儀器為芬蘭WallAC 1235AutoDELFIA全自動(dòng)時(shí)間分辨免疫熒光分析儀，試劑盒名稱B015-112 17a-羥孕酮測(cè)定試劑盒（試劑盒內(nèi)包括標(biāo)準(zhǔn)品 清洗液 增強(qiáng)液 稀釋杯 移液吸頭 內(nèi)徑3mm打孔鉗 去離子水）。實(shí)驗(yàn)過程嚴(yán)格按照試劑盒操作步驟，統(tǒng)一使用安徽省室間質(zhì)評(píng)質(zhì)控品，試劑盒配套標(biāo)準(zhǔn)品。為確保實(shí)驗(yàn)結(jié)果可靠，每塊實(shí)驗(yàn)反應(yīng)板均設(shè)雙標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)品，穿插設(shè)低、高兩個(gè)濃度質(zhì)控品，質(zhì)控結(jié)果在允許范圍內(nèi)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果有效。

1. 2. 3 根據(jù)試劑盒說明，對(duì)初檢標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)后17a-OHP濃度≥30.0 nmol/L原血片復(fù)查，復(fù)查結(jié)果仍然≥30.0 nmol/L召回重新采集血斑復(fù)查，復(fù)檢結(jié)果仍≥30.0 nmo～L者，召回確診分型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用spss19.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，采用百分位數(shù)法確定切值，在選組問題上，主要對(duì)出生性別、孕周及體重進(jìn)行分組比較，采用卡方檢驗(yàn)，若P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2. 1 通過對(duì)86185人檢測(cè)的濃度值結(jié)果分析顯示，17a-OHP濃度值呈現(xiàn)偏態(tài)分布。其中初篩陽(yáng)性395人次、原血片復(fù)查248人次、召回復(fù)查147人、2017年召回確診7人實(shí)際確診1人（在本實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果是417nmol/L），2018年召回確診2人實(shí)際確診0人1例死亡未確診，由于本地區(qū)暫未開展CAH治療，已確診病例去往南京、上海治療。

2. 2 （如表1所示）對(duì)不同性別、孕周、體重的17a-OHP陽(yáng)性率做卡方檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)性別組男45872人、女39792人，初篩陽(yáng)性率、召回率分別是0.51%和0.39%、召回率0.21%和0.13%，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;孕周組<37W的2037人，初篩陽(yáng)性率6.63%、召回率1.08%;≥37W的71461人初篩陽(yáng)性率0.27%、召回率0.15%;體重組<2500g的初篩陽(yáng)性率6.06%召回率0.89%，體重≥2500g的76904人初篩陽(yáng)性率0.29%召回率0.15%，分別比較P<0.01，有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中孕周<37W和體重<2500g的早產(chǎn)低體重新生兒篩查陽(yáng)性率明顯大于正常足月兒，所以早產(chǎn)低體重新生兒用統(tǒng)一的切值30.0 nmol/L顯然不合理。

2 . 3 對(duì)孕周和體重組進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)孕周和體重跟17a-OHP的濃度呈負(fù)相關(guān)，均有顯著性影響，其中體重組影響更好（Beta系數(shù)絕對(duì)值大）如下表（2），對(duì)孕周組、體重組新生兒求百分位數(shù)值，體重組<2500g的95%、99%分位數(shù)值分別是32.40和47.10;孕周組95%、99%分位數(shù)值分別是32.62、45.38。如下表2：

根據(jù)21-OHD的臨床表現(xiàn)，可分為經(jīng)典型（失鹽型、單純男性化型）、非經(jīng)典型（遲發(fā)型）[7]，其中重度失鹽型約占21-OHD的75%，其常在生后2-4周起病，出現(xiàn)高血鉀、低血鈉和酸中毒，嚴(yán)重時(shí)發(fā)生低血容量休克，如不能及時(shí)識(shí)別和正確治療，極易導(dǎo)致死亡[8]。早期篩查、早期診斷和早期治療、定期隨訪CAH，防止發(fā)生威脅生命的腎上腺皮質(zhì)功能低下危象和死亡，避免錯(cuò)過最佳的治療時(shí)機(jī)，同時(shí)也可預(yù)防女性患兒由于外生殖器男性化造成的性別判斷錯(cuò)誤，以及多雄性激素造成的生長(zhǎng)發(fā)育過程中身材矮小、生理發(fā)育和心理障礙[9]。由于17a-OHP的濃度取決于人口差異性，出生的體重、早產(chǎn)、雙胎以及出生天數(shù)等等，所以每個(gè)實(shí)驗(yàn)室都應(yīng)該建立不同體重、孕周、出生天數(shù)的有效臨界值[10]。

結(jié)論 本文通過對(duì)86185例新生兒篩查的17a-OHP檢測(cè)水平分析呈偏態(tài)分布;不同性別、體重、孕周的17a-OHP濃度值有顯著差異;經(jīng)過卡方檢驗(yàn)和回歸分析，最后發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)低體重組初篩復(fù)查率、召回率明顯高于足月兒;P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中體重組相關(guān)性更好。孕周組<37W的95%、99%分位數(shù)分別是32.62和45.38，低體重組<2500g的95%、99%分位數(shù)分別是32.40和47.10。我中心從2014年開展17-羥孕酮檢測(cè)，一直采用衛(wèi)生部統(tǒng)一切值標(biāo)準(zhǔn)<30nmom/L，早產(chǎn)低體重兒童沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，也延續(xù)30nmom/L做參考，其中，2015年-2018年在我實(shí)驗(yàn)室共檢測(cè)新生兒174252人、確診患者有7人，陽(yáng)性率達(dá)1/24899，其中確診的17a-OHP的濃度值最低48.3 nmo/L，最高的523 nmo/L，暫無(wú)早產(chǎn)低體重的患兒確診，綜合上述情況，最終考慮在我實(shí)驗(yàn)室篩查的新生兒，除非典型的CAH外，建議將正常體重新生兒17a-OHP濃度切值定為<30.0 nmo/L，低體重早產(chǎn)兒17a-OHP濃度切值定為<45.0 nmo/L，這樣既可覆蓋低孕周組又可覆蓋低體重組，減少假陽(yáng)性率、召回率，同時(shí)也避免篩查誤診、漏診，避免浪費(fèi)實(shí)驗(yàn)室資源，同時(shí)給新生兒家庭造成不必要的精神負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)

Nixon M，Mackenzie SD，TaylorAI，et al，ABCCI confers tissuespecific sensitivity to cortisol versus corticosterone：a rationale for safer glucocorticoid replacement therapy[J].Science Translational Medicine，2016，8（352）：109

沈曉明，王衛(wèi)平，兒科學(xué)[M]，北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：89-94.

Yanase T，Simpson EB，W aterman MR.17 a—Hydroxylase/17，20-1yase deficiency：from clinical investigation to molecu—lar definition[J].Endocr Rev，1991，12（1）：91—108.

Mohamed S，EI kholy S，AI Juryyan N，et al.A CYP21A2 gene mutation in patients with congenital

adrenal hyperplasia[J].Saudi Medical Journal，2015，36（1）：113-116.

張馨尹，陳怡驥.17-羥孕酮在新生兒CAH篩查中的診斷意義[J].兒科藥學(xué)雜志，2013，10：56-59.

Parsa AA，New MI.Steroid 21-hydroxlase deficiency in congenital adrenal hyperplasia[J].Journal

of Steroid Biochermistry and Molecular Biology ，2017，165（A，SI）：2-11

顧學(xué)范，葉軍.新生兒疾病篩查[M].上海：上?？萍嘉墨I(xiàn)出版社，2003：185—197.

張愛玲，李桂梅，林霞，毛培紅.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥并腎上腺危象患兒九例臨床分析[J].中國(guó)優(yōu)生于遺傳學(xué)雜志，2010，8：119-120

9.張李霞，蘇晞，佛山市新生兒先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥篩查結(jié)果分析[J].中國(guó)婦幼保健，2013：：28.

10.Van der Kamp HJ，Wit J M，Neonatal screening for congenital adrenal hyperp lasia[J].Eur J Endoerinal，2004，151（3）：S71-S75.