李濰，于相毅，史薇,*，毛巖，張效偉，于紅霞

1. 污染控制與資源化研究國家重點實驗室，南京大學(xué)環(huán)境學(xué)院，南京 210023 2. 生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心，北京 100029

1938年，美國首先頒布了關(guān)于控制聯(lián)邦食品、醫(yī)藥品和化妝品中化學(xué)品的法律法規(guī)，是全世界范圍內(nèi)健康風(fēng)險評估的最初起源[1]。由于水俁病環(huán)境公害問題，日本于1965年出臺了健康風(fēng)險評估相關(guān)環(huán)境法規(guī)，并于1973年頒布《化學(xué)物質(zhì)審查及制造管理法》(Chemical Substance Control Law, CSCL)[2]。1976年風(fēng)險評估進(jìn)入萌芽階段，美國環(huán)境保護(hù)局(U.S. Environmental Protection Agency, US EPA)發(fā)行了“致癌風(fēng)險評估指南”，推動了化學(xué)物質(zhì)致癌風(fēng)險的定量化[3]，但在此階段對風(fēng)險評估的內(nèi)涵尚不明確。風(fēng)險評估在20世紀(jì)80年代進(jìn)入高速發(fā)展階段，1983年，美國通過美國國家科學(xué)院發(fā)行的《聯(lián)邦政府的風(fēng)險評估：管理過程》，以及次年US EPA發(fā)行的《風(fēng)險評估與管理：決策框架》共同確定了風(fēng)險評估的基本框架，開始采用“四步法”進(jìn)行風(fēng)險評估[4]。1986年，美國發(fā)布了暴露風(fēng)險評估、致突變性風(fēng)險評估和致癌性風(fēng)險評估等風(fēng)險評估指南等[5-8]。2009年美國國家科學(xué)院發(fā)布了《風(fēng)險評估中的科學(xué)與判斷》，在其中擴(kuò)展了風(fēng)險評估的原則。美國和日本的風(fēng)險評估從初步建立到發(fā)展基本完善，經(jīng)歷了近70年的時間，在這一過程中，明確了風(fēng)險評估的定義、確立了風(fēng)險評估的方法，并頒布了對應(yīng)每一部分的指導(dǎo)文件。

在美國等國家風(fēng)險評估法規(guī)、政策基礎(chǔ)上，1993年歐盟議會通過了已有物質(zhì)的風(fēng)險評估和危險物質(zhì)對人類健康風(fēng)險評估的“Council Regulation (EEC) No. 793/93”和“Commission Directive 93/67/EEC”2個法案指令，是歐盟進(jìn)行風(fēng)險評估的法律基礎(chǔ)。進(jìn)而，歐盟以技術(shù)指導(dǎo)性文件(Technical Guidance Document, TGD)的方式總結(jié)了風(fēng)險評估體系的整體框架和數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，包括在風(fēng)險評估中的數(shù)據(jù)可用來源等問題，這一文件沿用至今，是其進(jìn)行風(fēng)險評估的技術(shù)基礎(chǔ)[9]。歐盟的具體風(fēng)險評估體系體現(xiàn)在1997年開發(fā)的軟件：歐盟風(fēng)險評估系統(tǒng)(European Union System for the Evaluation of Substances, EUSES)，這一軟件是歐盟成員國為了管理化學(xué)物質(zhì)而開發(fā)的軟件，歐盟化學(xué)品管理法多根據(jù)這一軟件的結(jié)論設(shè)置[10]，是歐盟最有權(quán)威的風(fēng)險評估體系。歐盟在2007年根據(jù)此健康風(fēng)險評估方法體系，撰寫并實施REACH法規(guī)，即《化學(xué)品的注冊、評估、授權(quán)和限制》(Regulation Concerning the Registration, Evaluation, Authorization and Restriction of Chemicals, REACH)。這一法規(guī)主要是控制進(jìn)口和生產(chǎn)的化學(xué)品，是目前世界上對化學(xué)品管控最嚴(yán)格最全面、也最復(fù)雜的法規(guī)[11]。REACH法規(guī)促進(jìn)了化學(xué)工業(yè)的革新，使其生產(chǎn)更安全的產(chǎn)品，在歐盟范圍內(nèi)創(chuàng)建統(tǒng)一的化學(xué)品管理體系，使化學(xué)品的生產(chǎn)與進(jìn)口都遵循同一原則。

歐盟的風(fēng)險評估主要是從化學(xué)品入手，根據(jù)化學(xué)品的釋放源和全生命周期，對化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行綜合管理，更注重化學(xué)品的從生產(chǎn)到使用的整體排放量。目前，我國對下游消費者直接暴露于化學(xué)品的數(shù)據(jù)掌握相對較少且不夠全面，因此，相比于美國對于人群暴露途徑的評估方法來講，歐盟的根據(jù)化學(xué)品的生產(chǎn)量和排放路徑估算健康風(fēng)險的方法更能適用于我國現(xiàn)有情況。

1 健康風(fēng)險評估的發(fā)展及框架(Development history and framework of risk assessment)

健康風(fēng)險評估框架“四步法”由美國首先提出，日本、加拿大和歐盟等國家和地區(qū)都是受到了美國風(fēng)險評估的啟發(fā)，因此，健康風(fēng)險評估的整體流程趨于一致，可分為危害識別、劑量-效應(yīng)評估、暴露評估和風(fēng)險表征四步[12]。

危害識別和劑量-效應(yīng)評估又可統(tǒng)稱為效應(yīng)評估。危害識別是為了確定當(dāng)人類暴露于某種化學(xué)品時，可能對健康產(chǎn)生不良影響的類型，并表征支持識別該種類型證據(jù)的可信度和權(quán)重[13-14]。而劑量-效應(yīng)評估是表征人類暴露于不同濃度的化學(xué)品時，產(chǎn)生不良效應(yīng)的可能性變化。暴露評估的主要目的是測量、估計和計算人類暴露于某一化學(xué)品的程度(濃度)、頻率和持續(xù)時間等，得出總暴露量，也可能是對未投入使用的化學(xué)品進(jìn)行預(yù)測與評估[15]。最后風(fēng)險表征是整合劑量效應(yīng)評估和暴露評估的信息后，得出關(guān)于任何可識別不良反應(yīng)對人體產(chǎn)生影響的可能性[16]。

雖然歐盟與美國的健康風(fēng)險評估方法在整體架構(gòu)上基本類似，但其評估著重點、參數(shù)選取和計算模型選取等方面都有不同，歐盟在暴露評估部分，從化學(xué)品的生產(chǎn)量和排放速率入手，將重點放在化學(xué)品排放源頭數(shù)據(jù)的收集，并對其全生命周期進(jìn)行評估，在效應(yīng)評估過程中提倡基于結(jié)構(gòu)效應(yīng)關(guān)系及作用模式的毒性預(yù)測技術(shù)，本文將對歐盟的健康風(fēng)險評估技術(shù)進(jìn)行重點闡述。

2 暴露評估(Exposure assessment)

歐盟側(cè)重于從化學(xué)品出發(fā)，根據(jù)其不同的生產(chǎn)方式和用途進(jìn)行暴露評估，因此歐盟根據(jù)人類接觸化學(xué)品的幾種情景，將暴露評估分為職業(yè)暴露、消費者暴露和環(huán)境間接暴露3種[17]。

暴露評估中的暴露量是指攝入物質(zhì)的量、皮膚接觸的量及吸入量的總量，即外暴露量。在暴露評估中，需要考慮到暴露的持續(xù)時間、暴露途徑、人群習(xí)慣以及技術(shù)過程，還有暴露的空間尺度，如個人/地方/區(qū)域水平。

2.1 職業(yè)暴露

工作場所中的化學(xué)品可由呼吸、皮膚和經(jīng)口3種途徑進(jìn)入人體[17]。經(jīng)呼吸的暴露量由人類吸入大氣中的化學(xué)品濃度計算得來，對整個工作周期(標(biāo)準(zhǔn)工作時間為8 h)進(jìn)行評估時，暴露量通常表示為參考期間的化學(xué)品平均濃度。人類經(jīng)呼吸的暴露量受到很多因素的影響，包括化學(xué)品的物理狀態(tài)、人的健康狀況以及工作強(qiáng)度等。經(jīng)皮膚暴露分為潛在皮膚暴露和實際皮膚暴露2種，潛在皮膚暴露是指與皮膚外表面直接接觸的化學(xué)品濃度；實際皮膚暴露是指實際通過皮膚進(jìn)入人體導(dǎo)致暴露的化學(xué)品濃度，在經(jīng)皮膚的暴露評估中，歐盟一般選用潛在皮膚暴露量，潛在皮膚暴露量一般受化學(xué)品的數(shù)量和濃度、皮膚表面積、暴露持續(xù)時間和頻率等因素影響。對于經(jīng)口暴露，目前并未找出量化評估的方法，而在職業(yè)暴露中，經(jīng)口暴露量與經(jīng)呼吸和皮膚暴露量相比也可忽略不計，常不予考慮。

職業(yè)暴露評估中所需信息較多，主要包括：化學(xué)品物化性質(zhì)、暴露限值、生產(chǎn)方式、生產(chǎn)量、使用方式、使用環(huán)境、潛在暴露途徑和暴露量等，近年來發(fā)展了多種模型模擬的方法以獲得所需的數(shù)據(jù)，歐盟最初研發(fā)出暴露評估的通用模型——暴露評估模型(Estimation and Assessment of Substance Exposure, EASE)。而且歐盟的風(fēng)險評價體系模型(European Union System for the Evaluation of Substances, EUSES)中也包含了化學(xué)品的排放信息模擬和分布信息模擬，可以對職業(yè)暴露和消費者暴露進(jìn)行局部或全局的模擬[18]，近年來針對EUSES模型中所設(shè)定的“最差環(huán)境”參數(shù)值不斷進(jìn)行調(diào)整，以便最大程度上避免對潛在風(fēng)險的低估[19]，這一模型在農(nóng)藥[20]、全氟辛烷磺酸鹽(PFOS)等物質(zhì)的評估中獲得廣泛的應(yīng)用，Lai等[21]利用這一模型對中國各地區(qū)PFOS的環(huán)境風(fēng)險進(jìn)行了評估，估計出PFOS在阻燃劑行業(yè)有局部層面的排放。

2.2 消費者暴露

消費者暴露評估過程是一個有邏輯的迭代過程，包括初篩和定量評估，初篩是用來確定是否需要進(jìn)一步定量評估，而定量暴露評估的結(jié)果將與效應(yīng)評估的結(jié)果相結(jié)合，被用于風(fēng)險表征，以最終確定該化學(xué)品是否需要加以控制[22]。根據(jù)消費者暴露于化學(xué)品的方式，分為3種評估方法：基于消費者暴露途徑的評估；基于使用者、非使用者以及特定人口分組的評估；基于消費品不同生命階段的評估。主要應(yīng)用的是基于消費者暴露途徑進(jìn)行評估，具體可分為呼吸暴露、皮膚暴露和經(jīng)口暴露。除這3種主要暴露途徑外，還存在著其他暴露途徑，如皮內(nèi)或靜脈注射暴露[23-24]。其評估計算公式如下。

經(jīng)口暴露主要是化學(xué)品從物品遷移到食物或飲料中，導(dǎo)致的經(jīng)口暴露，其暴露公式為：

式中：Ioral為經(jīng)口吸收劑量(kg·kgbw-1·d-1)；Vappl為每次與口腔接觸的稀釋后的化學(xué)品體積(m3)；THart為物品與食物接觸的厚度(m)；AREAart為物品與食物的接觸面積(m2)；Cart為存在于物品中的化學(xué)品濃度(kg·m-3)；Fcmigr為每單位時間內(nèi)化學(xué)品遷移的分?jǐn)?shù)(kg·kg-1·d-1)；Tcontact為每次暴露時物品與食物接觸的持續(xù)時間(d)；Vprod為食物的體積(m3)；BW為人的平均體重(kg)；n為每天暴露次數(shù)的平均值(d-1)。

經(jīng)呼吸暴露的計算公式為：

式中：Iinh為通過呼吸吸入的物質(zhì)量(kg·kgbw-1·d-1)；Fresp為物質(zhì)的可吸入分?jǐn)?shù)；Cink為環(huán)境氣體中的物質(zhì)濃度(kg·m-3)；IHair為氣體吸入量(m3·d-1)；Tcontact為每次暴露的持續(xù)時間(d)；BW為人的平均體重(kg)；n為每天暴露次數(shù)的平均值(d-1)。

經(jīng)皮膚暴露主要是從使用物品中遷移出的非揮發(fā)性物質(zhì)，與皮膚接觸，導(dǎo)致經(jīng)皮膚吸收的化學(xué)品暴露，其暴露公式為：

式中：Uder,pot為潛在吸收劑量(kg·kgbw-1·d-1)；Cder為物質(zhì)濃度(kg·m-3)；THder為皮膚上的化學(xué)品層厚度(m)；AREAder為化學(xué)品與皮膚的接觸面積(m2)；BW為人的平均體重(kg)；Fcmigr為每單位時間內(nèi)化學(xué)品遷移的分?jǐn)?shù)(kg·kg-1·d-1)；Tcontact為每次暴露持續(xù)的時間(d)；n為每天暴露次數(shù)的平均值(d-1)。

綜上，所有消費者暴露的暴露劑量為：

Utot=Iinh·BIOinh+Uder,pot·BIOder+Ioral·BIOoral

式中：Utot為人類從不同途徑吸收的總暴露劑量(kg·kgbw-1·d-1)；BIOinh、BIOder和BIOoral分別為經(jīng)口吸收、經(jīng)呼吸吸收和經(jīng)皮膚吸收的生物可利用系數(shù)。

應(yīng)用這一方法，歐盟通過了REACH法規(guī)，對于生產(chǎn)量和使用量較大的化合物進(jìn)行評估，根據(jù)評估結(jié)果不同分別整理了授權(quán)物質(zhì)清單、限制物質(zhì)清單和高關(guān)注度物質(zhì)(Substances of Very High Concern, SVHC)清單，為歐盟的化學(xué)品管控提供標(biāo)準(zhǔn)[25]。同時《歐盟物質(zhì)和混合物的分類、標(biāo)簽和包裝法規(guī)》(Classification, Labeling and Packaging Regulation, CLP)根據(jù)化學(xué)品的性質(zhì)、使用量和暴露情景不同，按照眼部刺激性、皮膚腐蝕性、皮膚刺激性和生殖毒性等進(jìn)行評級分類。

2.3 環(huán)境間接暴露

人類可能通過環(huán)境間接接觸食物(魚、作物、肉類和牛奶)、飲用水、吸入空氣和攝入土壤而導(dǎo)致暴露。環(huán)境介質(zhì)的不同暴露途徑如圖1所示。間接暴露是根據(jù)預(yù)測的環(huán)境介質(zhì)(地表水、地下水、土壤和空氣)中的化學(xué)品濃度估算化學(xué)品的日總攝入量，進(jìn)而進(jìn)行健康風(fēng)險評估。環(huán)境間接暴露評估的步驟是，首先評估化學(xué)品在暴露介質(zhì)(水、食物、空氣和土壤)中的濃度，其次評估經(jīng)由每種介質(zhì)的攝入率，最后將介質(zhì)中的濃度與每種介質(zhì)的攝入率相結(jié)合得出有效的暴露量。

環(huán)境間接暴露的暴露途徑分為以下4種。通過吸入空氣暴露，這一途徑會大幅度增加揮發(fā)性化合物的總暴露量；通過土壤攝入和皮膚接觸暴露，這類暴露途徑的暴露可能性較小，只有在特定情況下才會加以考慮；通過飲水暴露，飲用水來自于地表水或地下水，地下水可通過地表淋溶而受到污染，地表水可通過直接或間接排放而受到污染，因此需要對飲用水暴露進(jìn)行評估[26]；最后一種是通過攝入食物暴露[27]，其暴露參數(shù)[28-30]在表1中。歐盟健康風(fēng)險評價中其他重要暴露參數(shù)根據(jù)男性女性有所不同[31]，具體整理在表2中。

圖1 環(huán)境介質(zhì)暴露的不同途徑Fig. 1 Different ways of exposure via environmental media

表1 歐盟每人每日平均食物攝入量[28-30]Table 1 Total average food-consumption per capita per day in European Union (EU) [28-30]

注：*表示以濕重計。

Note: *indicates calculation based on wet weight.

表2 歐盟其他暴露參數(shù)選取Table 2 Selection of other exposure parameters in EU

3 效應(yīng)評估(Effects assessment)

在歐盟健康風(fēng)險評估體系中效應(yīng)評估包括危害識別與劑量-效應(yīng)評估。危害識別的目的是識別化學(xué)品是否具有需要關(guān)注的不良影響。劑量-效應(yīng)評估是對物質(zhì)的劑量(或暴露水平)與效應(yīng)的發(fā)生概率和嚴(yán)重程度之間關(guān)系的評估。歐盟健康風(fēng)險評估中所關(guān)注的不良效應(yīng)主要有急性毒性、刺激性和腐蝕性、敏感性、重復(fù)劑量毒性、致突變性、致癌性和生殖毒性。在評估中，將這些不良效應(yīng)分為有閾值的劑量-效應(yīng)評估和無閾值的劑量-效應(yīng)評估2種[32]。

3.1 有閾值的劑量-效應(yīng)評估

歐盟普遍認(rèn)為，一些化學(xué)品在達(dá)到某一閾值濃度之前，造成的不良影響并不會在相關(guān)器官中表達(dá)，在這些化學(xué)品的劑量-效應(yīng)評估中，無影響作用濃度(no observed adverse effect level, NOAEL)、最小毒性作用濃度(lowest observed adverse effect level, LOAEL)和基準(zhǔn)劑量(benchmark dose lower-confidence limit, BMDL)[33-34]均可用于外推閾值。下面以生殖毒性為例，介紹劑量-效應(yīng)評估方法。

生殖毒性是指對哺乳動物生殖系統(tǒng)的任何方面造成的不良影響，其涵蓋生殖周期的所有階段，也包括對男性女性生殖功能的損害，以及對后代產(chǎn)生的非遺傳不良影響。歐盟采用兩代研究報告(OECD 416)[35]以及至少2個物種的產(chǎn)前發(fā)育毒性(致畸性)研究(OECD 414)[36-37]對化學(xué)品的生殖毒性進(jìn)行健康風(fēng)險評估。如果僅有OECD 421的數(shù)據(jù)也可以在一定程度上評估化學(xué)品是否具有生殖毒性，但這種結(jié)果有一定的局限性，主要還是需要采用兩代研究報告[38]。

因此，在這類劑量-效應(yīng)評估中，最關(guān)鍵的是通過試驗或外推得到最相關(guān)的N(L)OAEL值，以進(jìn)行合理的風(fēng)險表征。

3.2 無閾值的劑量-效應(yīng)評估中需要的信息

對于急性毒性、腐蝕性、敏感性、致突變性和致癌性這5種效應(yīng)，歐盟認(rèn)為盡管試驗結(jié)果可能顯示出有閾值的劑量-效應(yīng)關(guān)系，但在評估中仍認(rèn)為其不良效應(yīng)不存在閾值。下面以急性毒性、致突變性和致癌性為例。

急性毒性表示某種化學(xué)品通過經(jīng)口、皮膚或呼吸等途徑產(chǎn)生的人體暴露可能對健康造成的不良影響，如腐蝕性、敏感性。導(dǎo)致急性毒性的化學(xué)品主要是經(jīng)口暴露途徑，因此，首先需要對所有除氣體外的化學(xué)品進(jìn)行急性口服毒性試驗，再根據(jù)該化學(xué)品的物化性質(zhì)決定第2次急性毒性試驗中采用何種暴露途徑(吸入/皮膚接觸)，最后對于某些化學(xué)品(如揮發(fā)性液體或可吸入粉塵)，需要進(jìn)行第3次急性毒性試驗，以最終確定其急性毒性[39-40]。急性毒性試驗步驟如圖2所示。

致突變性是指細(xì)胞或有機(jī)體遺傳物質(zhì)的數(shù)量或結(jié)構(gòu)發(fā)生永久性的可遺傳變化，遺傳毒性所包含的范圍更廣，指的是對遺傳物質(zhì)的潛在有害影響，而這些影響并不一定導(dǎo)致致突變性。歐盟對于新化學(xué)品和已有化學(xué)品的致突變性健康風(fēng)險評估中，遺傳毒性數(shù)據(jù)來自細(xì)菌基因突變試驗和體外染色體畸變試驗2種[35-36,38]；而對于生物殺滅劑類物質(zhì)，則應(yīng)用細(xì)菌基因突變試驗、體外哺乳動物細(xì)胞遺傳學(xué)研究和體外哺乳動物細(xì)胞基因突變試驗3種試驗進(jìn)行判斷[37,41]。通常情況下遺傳毒性化學(xué)品具有線性的劑量-效應(yīng)關(guān)系，但也有在試驗中被證明為非線性的劑量-效應(yīng)關(guān)系的化學(xué)品，這種遺傳毒性機(jī)制的例子包括極端pH、抑制DNA合成、修復(fù)和改變等情況[42]。

對于以上的不良效應(yīng)而言，任何劑量的暴露都有可能會導(dǎo)致不良效應(yīng)的發(fā)生，因此在針對急性毒性的試驗中需要獲得相關(guān)的半數(shù)致死劑量(median lethal dose, LD50)或半數(shù)致死濃度(median lethal concentration, LC50)，在致癌性和致突變性試驗中需要獲得劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線的斜率，以進(jìn)行風(fēng)險表征。

近年來歐盟也在不斷改進(jìn)以上毒性終點的測試方法，尤其是敏感性、腐蝕性、刺激性和遺傳毒性(表3)

3.3 數(shù)據(jù)評估

數(shù)據(jù)的充分性和完整性評估是效應(yīng)評估中一個重要的步驟。數(shù)據(jù)的充分性是由數(shù)據(jù)的可靠性和相關(guān)性這2個基本要素來定義的[43-44]。在效應(yīng)評估中，當(dāng)不存在給定終點數(shù)據(jù)，或者當(dāng)數(shù)據(jù)有限時，可以考慮使用結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(structure-activity relationship, SARs)獲得預(yù)測數(shù)據(jù)，但現(xiàn)在使用的SAR技術(shù)和方法，特別是定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(quantitative structure-activity relationship, (Q)SARs)在哺乳動物毒理學(xué)方面的發(fā)展還不夠完善，大部分情況下，得到的數(shù)據(jù)需要經(jīng)由專家判斷再加以使用。

在效應(yīng)評估過程中，由于動物數(shù)據(jù)外推至人類、人群敏感度的差異以及從LOAEL外推至NOAEL等方面的因素，都會導(dǎo)致效應(yīng)評估結(jié)果的不確定性[45]。歐盟采用一定的不確定性系數(shù)來使效應(yīng)評估的結(jié)果更為可靠。美國的風(fēng)險評估中也運(yùn)用不確定系數(shù)來矯正結(jié)果，但其參數(shù)選擇與歐盟不同。表4總結(jié)了歐盟與美國的不確定性系數(shù)選取對比。

圖2 急性毒性試驗方法注：SAR表示結(jié)構(gòu)-效應(yīng)關(guān)系；Mmad為藥粒直徑。Fig. 2 Acute toxicity test methodNote: SAR is structure-activity relationship; MMAD is mass median aerodynamic diameter.

表3 歐盟部分效應(yīng)評估最新測試方法總結(jié)Table 3 Summary of the latest test methods for EU partial effect assessment

表4 歐盟與美國在健康風(fēng)險評價不確定性系數(shù)選取上的比較Table 4 Uncertainty factors using in the human health risk assessment in EU and USA

注： LOAEL表示最小毒性作用濃度；TK表示毒代動力學(xué)；TD表示毒效動力學(xué)。

Note: LOAEL stands for lowest observed adverse effect level; TK stands for toxicokinetics; TD stands for toxicodynamics.

目前運(yùn)用劑量效應(yīng)評估的方法，已經(jīng)進(jìn)行多種物質(zhì)對應(yīng)多種效應(yīng)的評估，如：Purdy等[46]綜述了近年來輻射劑量的提高對鼻咽癌腫瘤發(fā)病率的貢獻(xiàn)，并提出了相應(yīng)的建議；Lewis等[47]比較了常用藥物布洛芬、雙氯芬酸、吲哚美辛、萘普生、吡羅昔康和酮洛芬對人體的風(fēng)險大小，得出布洛芬是風(fēng)險最小的藥物，反之風(fēng)險最大的藥物為酮洛芬。歐盟也通過以上方法對上百種化學(xué)品進(jìn)行評估，并給出可能導(dǎo)致的毒性效應(yīng)和使用限制，如確定在系統(tǒng)性長期暴露于β-蒎烯時職業(yè)人群的吸入限值是5.69 mg·m-3，一般人群的吸入限制則為1 mg·m-3；通過皮膚攝入時，職業(yè)人群的限值為0.8 mg·kgbw-1·d-1，一般人群則為0.3 mg·kgbw-1·d-1。

4 風(fēng)險表征(Risk characterization)

在風(fēng)險表征階段，歐盟健康風(fēng)險評估是將人群的定量/定性暴露量與N(L)OAEL進(jìn)行比較，或評估某一特定暴露導(dǎo)致特定效應(yīng)發(fā)生的可能性，以進(jìn)行風(fēng)險表征。對每一個暴露人群的每一類影響，風(fēng)險表征都是單獨進(jìn)行的[48]。而風(fēng)險表征的結(jié)果一般分為無需立即予以考慮、需要進(jìn)一步測試、需要予以關(guān)注并立即提供進(jìn)一步資料和應(yīng)立即采用風(fēng)險減輕措施4種[49-50]。

對于存在N(L)OAEL的劑量-效應(yīng)關(guān)系，風(fēng)險表征是通過將最相關(guān)的N(L)OAEL值與人類暴露水平進(jìn)行比較來進(jìn)行的。對于不存在閾值的劑量-效應(yīng)關(guān)系，風(fēng)險表征中使用的唯一可靠數(shù)值是LD50或LC50，將人類暴露水平與相關(guān)的劑量或濃度進(jìn)行比較，或通過劑量-效應(yīng)關(guān)系曲線中的斜率，判斷危害發(fā)生的可能性大小，并根據(jù)風(fēng)險表征結(jié)果采取相應(yīng)措施。在風(fēng)險表征中，需要專家決定如何選取NOAEL、LD(C)50、不良影響的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、劑量-效應(yīng)曲線的斜率、物種間/路線間外推的必要性等方面的結(jié)果。整合以上信息，根據(jù)某一特定化學(xué)品的不同性質(zhì)、不同用途和所涉及的不同人口群體得出相應(yīng)的結(jié)論。

5 歐盟健康風(fēng)險評估的案例及現(xiàn)狀(The case and present situation of health risk assessment in EU)

歐盟已將風(fēng)險評估方案運(yùn)用在化學(xué)品管控的很多方面，并對不同的化學(xué)品進(jìn)行健康風(fēng)險評估，根據(jù)其結(jié)果推行各種政策方案。在REACH法規(guī)推行之前，歐盟就已對包括叔丁基過氧化氫(tert-butyl hydroperoxide, TBHP)、硫酸二甲酯在內(nèi)的141種化學(xué)品[51]進(jìn)行健康風(fēng)險評估。歐盟現(xiàn)有化學(xué)品管控法案如表5所示。

表5 歐盟現(xiàn)有的化學(xué)品管控法規(guī)及其主要目的Table 5 The present chemical control regulations and their main targets in EU

雖然歐盟健康風(fēng)險評估的框架和方法相對完善，但評估中還存在一些問題：

⑴評估中的步驟繁瑣，成本過高，耗時耗力。在對每一個情景下的每一種化學(xué)品進(jìn)行評估時，從數(shù)據(jù)收集和評估到多種結(jié)果的選擇，都需要通過專家判斷來得出結(jié)論。而且每種化學(xué)品的物化性質(zhì)和可能導(dǎo)致的不良效應(yīng)各不相同，需要進(jìn)行大量試驗進(jìn)行評估，導(dǎo)致評估過程時間過長、成本過高。

⑵健康風(fēng)險評估過程中的數(shù)據(jù)還很不足。例如目前健康風(fēng)險評估的數(shù)據(jù)大部分都是從公司和國家檔案中獲取的，尤其是消費者暴露評估中，并不能直接獲得使用者的暴露數(shù)據(jù)，從而導(dǎo)致風(fēng)險評估結(jié)果并不準(zhǔn)確。

⑶健康風(fēng)險評估過程中的參數(shù)還有待細(xì)化。一方面目前健康風(fēng)險評估中一些參數(shù)一般根據(jù)年齡段和性別分類提供。在以后的研究中，可以嘗試細(xì)化參數(shù)的使用范圍，使參數(shù)的選取更加科學(xué)化。另一方面在外推過程中選用的不確定性系數(shù)，也需要在試驗和研究過程中不斷改進(jìn)，使健康風(fēng)險評估結(jié)果更加貼近實際。

由于評估中存在以上幾點問題，所以僅有以上幾個立法參考了風(fēng)險表征的結(jié)論。但歐盟健康風(fēng)險評估體系中的計算模型和評估公式，被世界承認(rèn)并在危害評估中廣泛應(yīng)用。如何降低健康風(fēng)險評估的成本、完善健康風(fēng)險評估的數(shù)據(jù)來源以及給出更科學(xué)的健康風(fēng)險評估參數(shù)，是日后研究的重點。