李斐，王曉晴,3，劉佳琳，孟祥敬,3，吉成龍,2，吳惠豐,2,*

1. 中國科學(xué)院環(huán)境過程與生態(tài)修復(fù)重點(diǎn)實(shí)驗室，中國科學(xué)院煙臺海岸帶研究所，煙臺 264003 2. 青島海洋科學(xué)與技術(shù)國家實(shí)驗室，海洋漁業(yè)科學(xué)與食物產(chǎn)出過程功能實(shí)驗室，青島 266237 3. 中國科學(xué)院大學(xué)，北京 100049

污染物的理化性質(zhì)、環(huán)境行為及其生物毒性數(shù)據(jù)，是進(jìn)行生態(tài)風(fēng)險評價的基礎(chǔ)。但目前，全球合成化學(xué)品的數(shù)量日益增加，僅日常使用的10萬多種合成化學(xué)品中，超過80%的化學(xué)品缺乏相關(guān)環(huán)境安全數(shù)據(jù)[1]。通過實(shí)驗測試獲得所有相關(guān)信息，需要消耗大量的費(fèi)用和時間，難以滿足生態(tài)風(fēng)險評價的需求。鑒于此，計算毒理學(xué)在估算污染物的環(huán)境濃度、分析毒性數(shù)據(jù)、篩選有毒化合物以及評估化合物的生態(tài)風(fēng)險中，發(fā)揮著重要的作用[1-3]。其中，分子對接(molecular docking)、分子動力學(xué)(molecular dynamics, MD)模擬[4]、量子化學(xué)計算和定量結(jié)構(gòu)-活性相關(guān)模型(quantitative structure-activity relationship, QSAR)[5]等技術(shù)在模擬有機(jī)污染物與生物分子的結(jié)合模式、研究分子間的相互作用并揭示污染物的毒性作用機(jī)制等方面得到較為廣泛的應(yīng)用[3,6]。

溴系阻燃劑(BFRs)因其阻燃效果優(yōu)良、適用范圍廣泛和穩(wěn)定性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，在阻燃劑領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。BFRs已在各種環(huán)境介質(zhì)(大氣[7-10]、水體[11-14]、土壤[15-18]和沉積物[19]等)和生物體內(nèi)[20-27]被廣泛檢出，其中部分BFRs具有持久性有機(jī)污染物(persistent organic pollutants, POPs)特征，如高毒難降解、環(huán)境持久、易于生物積累和放大等，使得BFRs的毒性效應(yīng)和生態(tài)風(fēng)險得到人們的廣泛關(guān)注。大量動物實(shí)驗和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，BFRs具有神經(jīng)發(fā)育毒性[28-29]、遺傳毒性[30-32]和內(nèi)分泌干擾效應(yīng)[33-34]等毒性影響。因此，綜合評估BFRs的生態(tài)和健康風(fēng)險顯得極為必要。目前，多溴聯(lián)苯醚(PBDEs)作為使用量巨大的典型BFRs之一，廣泛地存在于生物體和非生物環(huán)境中，因其環(huán)境持久性和生物累積性，已被斯德哥爾摩公約列為需要控制使用的對象[35]。本文基于近年來關(guān)于計算毒理學(xué)和流行病學(xué)的相關(guān)研究，重點(diǎn)闡述了影響PBDEs環(huán)境轉(zhuǎn)化和毒性作用的分子機(jī)制(圖1)，為評估BFRs的環(huán)境健康風(fēng)險，確定未來研究和發(fā)展的方向提供參考。

圖1 溴系阻燃劑(BFRs)的環(huán)境行為和毒性效應(yīng)Fig. 1 Environmental behavior and toxic effect of brominated flame retardants (BFRs)

1 環(huán)境行為(Environmental behavior)

污染物在環(huán)境介質(zhì)中的遷移轉(zhuǎn)化過程十分復(fù)雜，包括在環(huán)境中的揮發(fā)、光解和水解等物理化學(xué)轉(zhuǎn)化過程。反應(yīng)的影響因子主要包括污染物自身的結(jié)構(gòu)和環(huán)境介質(zhì)組分等。PBDEs的結(jié)構(gòu)改變會顯著影響其自身的毒性效應(yīng)，溴取代基的數(shù)量和代謝產(chǎn)物均可影響PBDEs的毒性[36-37]。高溴代的PBDEs在環(huán)境中不穩(wěn)定，易發(fā)生光解脫溴反應(yīng)降解為低溴代的PBDEs。PBDEs與羥基自由基反應(yīng)，生成毒性更強(qiáng)的羥基多溴聯(lián)苯醚(HO-PBDEs)[38]。光解和羥基化反應(yīng)顯著增強(qiáng)了PBDEs的生物富集能力和環(huán)境持久性。因此，研究PBDEs的脫溴/羥基化反應(yīng)過程，可為PBDEs在環(huán)境中的轉(zhuǎn)化和歸趨提供參考。

曹海杰[36]通過量子化學(xué)計算六溴環(huán)十二烷、2,2’,4,4’,5-五溴聯(lián)苯醚(BDE-99)及四溴雙酚A(TBBPA)等與羥基自由基的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，溴取代程度的高低影響了BFRs與羥基自由基的反應(yīng)趨勢。Wei等[39]研究了13種PBDEs在己烷中的光解脫溴過程，利用基于最小二乘原理建立了隨機(jī)反應(yīng)序列(SRS)模型來模擬PBDEs的脫溴過程，該模型能夠推測脫溴途徑并確定影響脫溴穩(wěn)定性的溴取代特征。Zou等[40]進(jìn)一步以十溴聯(lián)苯醚(BDE-209)作為初始反應(yīng)物，通過類似馬爾可夫鏈蒙特卡羅算法(Analogue Markov Chain Monte Carlo, AMCMC)算法優(yōu)化了PBDEs的脫溴曲線，確定并量化了PBDEs光解脫溴的反應(yīng)過程。AMCMC模型表明，在BDE-209光解的初始階段主要通過斷裂鄰位和對位溴取代基的化學(xué)鍵生成2,2’,3,3’,4,4’,5,5’,6-九溴聯(lián)苯醚(BDE-206)和2,2’,3,3’,4,5,5’,6,6’-九溴聯(lián)苯醚(BDE-208)。隨著反應(yīng)的進(jìn)行，間位溴鍵的斷裂在光解反應(yīng)中逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位。該研究比較了AMCMC模型和SRS模型，發(fā)現(xiàn)AMCMC模型比SRS模型更為穩(wěn)健高效，更能準(zhǔn)確推斷出脫溴反應(yīng)途徑，計算出低溴代PBDEs的產(chǎn)率。

溴取代程度高的PBDEs通過脫溴反應(yīng)可生成低溴代聯(lián)苯醚2,4,4’-三溴聯(lián)苯醚(BDE-28)和4,4’-二溴聯(lián)苯醚(BDE-15)等，進(jìn)而釋放到環(huán)境中。研究人員通過量子化學(xué)的方法進(jìn)一步分析了脫溴后產(chǎn)物的環(huán)境行為。Cao等[37]比較了空氣和水環(huán)境中BDE-28與羥基自由基之間反應(yīng)的能壘圖，發(fā)現(xiàn)水環(huán)境增加了反應(yīng)的能壘，不利于反應(yīng)的進(jìn)行。不僅環(huán)境介質(zhì)對反應(yīng)造成影響，溴原子的數(shù)量也影響PBDEs的降解速率。將計算得到BDE-28和羥基自由基的反應(yīng)速率常數(shù)同2,4-二溴聯(lián)苯醚(BDE-7)、BDE-15、2,2’,4,4’-四溴聯(lián)苯醚(BDE-47)和羥基自由基的反應(yīng)速率常數(shù)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，PBDEs中溴原子的數(shù)目會影響反應(yīng)中羥基自由基與PBDEs的反應(yīng)活性。溴原子數(shù)目越多，PBDEs中苯環(huán)的反應(yīng)活性越低，越不容易發(fā)生降解反應(yīng)。此外，Zhou等[38]通過量子化學(xué)計算研究了BDE-15與羥基自由基反應(yīng)的降解機(jī)制和動力學(xué)。如圖2所示，該反應(yīng)存在加成反應(yīng)和奪氫反應(yīng)2種生成HO-PBDEs的途徑，其中以加成反應(yīng)為主。在反應(yīng)過程中，溴原子會鈍化鄰位碳原子的活性，使其不易與羥基自由基發(fā)生加成反應(yīng)。

2 毒性效應(yīng)(Toxic effect)

2.1 細(xì)胞毒性

Rawat和Bruce[41]通過體外細(xì)胞毒性實(shí)驗獲得與細(xì)胞活力、細(xì)胞凋亡等相關(guān)的實(shí)驗數(shù)據(jù)，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行定量評估。以遺傳算法(GFA)為基礎(chǔ)建立QSAR模型，預(yù)測哺乳動物細(xì)胞(HepG2)暴露于PBDEs對細(xì)胞的毒性以及對細(xì)胞活力和細(xì)胞凋亡的影響。將細(xì)胞毒性、氧化應(yīng)激壓力和細(xì)胞凋亡相關(guān)的3組數(shù)據(jù)建立了10個QSAR模型，從中選取能夠代表3個毒性終點(diǎn)、具有良好解釋能力和擬合優(yōu)度的模型，具體QSAR模型如下：

log_Toxicity = -9.03 × 10-1- 2.06 × Gasteiger_Charges + 7.37×10-3VSA_AtomicAreas
+ 5.22×10-3VSA_PartialCharge

(1)

log_OS = -1.37 + 1.10 × ALogP_AtomScore + 13.7 × Gasteiger_Charges

(2)

log_Apoptosis = 7.50-1.90 × 10-1ALogP_AtomMRScore -1.98 × Kappa_3 + 1.48 × 10-2VSA_PartialCharge

(3)

圖2 BDE-15與羥基自由基的反應(yīng)途徑注：圖片編譯自文獻(xiàn)[38]。Fig. 2 Reaction pathway of BDE-15 with hydroxyl radicalsNote: modified after reference [38].

式中：Gastieger_Charges是基于原子的特性，用于表征每個原子在鮑林的尺度上計算的電荷。VSA_AtomicAreas和VSA_PartialCharge屬于表征范德華表面積(VSA)類的描述符。VSA_AtomicAreas的大小用于衡量每個原子對分子總表面積的貢獻(xiàn)程度，VSA_PartialCharge是基于原子部分電荷計算得到的分子表面積。ALogP_AtomScore和ALogP_AtomMRScore屬于ALogP分子描述符家族。ALogP表征生物對化學(xué)物質(zhì)的利用度和組織對異生物質(zhì)的吸收程度，用于預(yù)測細(xì)胞毒性終點(diǎn)。Kappa_3是描述分子結(jié)構(gòu)大小的二維描述符，用于量化分子的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。

2.2 生物酶活

楊偉華等[42]采用分子對接研究了PBDEs衍生物包括HO-PBDEs和甲氧基多溴聯(lián)苯醚(MeO-PBDEs)與人胎盤芳香化酶的結(jié)合構(gòu)象。構(gòu)象分析發(fā)現(xiàn)相較于MeO-PBDEs，HO-PBDEs中的羥基能夠與Arg435、Arg115、Arg375、Asp309和Ala306等氨基酸殘基形成氫鍵從而產(chǎn)生活性抑制作用，推測氫鍵可能是PBDEs衍生物抑制芳香化酶活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。Butt和Stapleton[43]通過分子對接研究HO-PBDEs與甲狀腺素磺酸基轉(zhuǎn)移酶(SULT1A1)間的結(jié)合作用，發(fā)現(xiàn)溴取代基的數(shù)量和位置影響HO-PBDEs與SULT1A1間氫鍵的形成，具體的作用機(jī)制有待進(jìn)一步探索。Wang等[44]通過分析紫外-可見光譜和熒光光譜中特征吸收峰的強(qiáng)度、寬度和位移程度來研究BDE-47、BDE-209和乙酰膽堿酯酶(AchE)間相互作用的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)BDE-47和BDE-209改變了AchE殘基的微環(huán)境和構(gòu)象，從而對AchE的活性產(chǎn)生抑制作用，引起神經(jīng)毒性。通過比較BDE-47、BDE-209與AchE在相同溫度下的結(jié)合常數(shù)和配體-受體間的生物活性構(gòu)象，發(fā)現(xiàn)BDE-47與AchE的結(jié)合力強(qiáng)于BDE-209，并且BDE-47更接近于AchE的天然配體的空間位置。綜合結(jié)合力和空間構(gòu)象分析發(fā)現(xiàn)，BDE-47更易于通過疏水作用與AchE結(jié)合增加神經(jīng)毒性風(fēng)險。

2.3 載體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

載體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在機(jī)體的生物化學(xué)反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[45-52]。人血清白蛋白(human serum albumin, HSA)作為人體重要的載體蛋白，研究PBDEs及其代謝產(chǎn)物與HSA的結(jié)合作用機(jī)制，對了解PBDEs毒性作用機(jī)制具有重要意義。Yang等[48]通過熒光光譜法和圓二色譜(circular dichroic, CD)法發(fā)現(xiàn)了HO-PBDEs(3-HO-BDE-47、5-HO-BDE-47和6-HO-BDE-47)能與HSA通過疏水作用和氫鍵作用形成絡(luò)合物，進(jìn)而改變HSA構(gòu)象中α螺旋和β折疊的含量。通過分子動力學(xué)模擬和泊松-波爾茲曼表面分析(MM-PBSA)計算結(jié)合自由能，發(fā)現(xiàn)Arg257、Arg218、lle290、Ala291、lys199和Glu292等氨基酸殘基在3種HO-PBDEs與HSA結(jié)合形成復(fù)合物的過程中發(fā)揮著重要作用。通過研究HO-PBDEs與HSA之間的結(jié)合親和力，從而推測出污染物在結(jié)合位點(diǎn)的濃度和殘留時間。

Wang等[49]通過熱力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，疏水作用在十溴聯(lián)苯醚和TBBPA與HSA的結(jié)合中發(fā)揮重要作用。通過光譜分析和分子對接研究發(fā)現(xiàn)，兩者與HSA的結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合親和力不同。十溴聯(lián)苯醚與HSA最可能的結(jié)合位點(diǎn)是亞結(jié)構(gòu)域IB，而TBBPA的結(jié)合位點(diǎn)則位于靠近亞結(jié)構(gòu)域IIA和Trp-214殘基的HSA中心，TBBPA與HSA的結(jié)合能力強(qiáng)于十溴聯(lián)苯醚與HSA的結(jié)合能力。不同的結(jié)合作用影響了HSA的二級結(jié)構(gòu)，進(jìn)而影響機(jī)體相應(yīng)的生化過程。Tan等[50]通過分子對接進(jìn)一步研究了影響PBDEs(BDE-47、BDE-99、2,2’,4,4’,6-五溴聯(lián)苯醚(BDE-100)、2,2’,4,4’,5,5’-六溴聯(lián)苯醚(BDE-153)和BDE-209)與HSA殘基結(jié)合的因素。結(jié)果顯示，PBDEs中溴原子取代基的數(shù)量會影響其與HSA的結(jié)合構(gòu)象、結(jié)合位點(diǎn)和結(jié)合能力。溴取代基數(shù)量越少，PBDEs與HSA殘基形成復(fù)合物后構(gòu)型變化越大。以溴取代基數(shù)量最少的BDE-47為例，BDE-47與HSA的Ser202殘基間形成H鍵，與其他氨基酸殘基Trp214、Phe211、Leu347和Pha206通過分子內(nèi)化學(xué)鍵和靜電作用影響構(gòu)型。隨著溴原子數(shù)量的增加，PBDEs與HSA殘基形成H鍵后構(gòu)型變化較小。此外，僅相差一個溴原子取代基(BDE-47和BDE-99)或者互為同分異構(gòu)體(BDE-99和BDE-100)的PBDEs與HSA殘基結(jié)合位點(diǎn)相近。而BDE-153由于受6個溴原子取代基的影響，與HSA殘基結(jié)合位點(diǎn)和其他PBDEs不同。除BDE-209外，PBDEs與H的結(jié)合能隨著分子量的增加而增大。

Cao等[51]通過分子動力學(xué)模擬研究發(fā)現(xiàn)，溴取代基的數(shù)量是影響HO-PBDEs與甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(TTR)和甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)結(jié)合的關(guān)鍵因素；并通過QSAR模型預(yù)測了HO-PBDEs和TTR/TBG間的結(jié)合親和力，用于評估HO-PBDEs與甲狀腺激素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的競爭性結(jié)合。Cao等[52]進(jìn)一步通過分子對接和分子動力學(xué)模擬研究了2種PBDEs的代謝物(硫酸化多溴聯(lián)苯醚和HO-PBDEs)與TTR的結(jié)合親和力以及結(jié)合程度對TTR結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響。研究發(fā)現(xiàn)，硫酸化多溴聯(lián)苯醚對TTR的結(jié)合親和力高于相應(yīng)的HO-PBDEs。通過分子動力學(xué)模擬進(jìn)一步分析結(jié)構(gòu)特征表明，TTR與PBDEs代謝物結(jié)合后的穩(wěn)定性增強(qiáng)，可能降低了四聚體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解離速率。通過計算結(jié)合自由能發(fā)現(xiàn)范德華相互作用是PBDEs代謝物在TTR的甲狀腺素(T4)位點(diǎn)處結(jié)合的關(guān)鍵作用力。

2.4 激素受體

PBDEs及其代謝產(chǎn)物能夠激活或抑制相關(guān)激素受體包括芳香烴受體(AhR)[53-54]、孕烷X受體(PXR)[55]、甲狀腺激素受體(TR)[45-47,56-57]、雄激素受體(AR)[58-60]和雌激素受體(ER)[61-63]等介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。除此之外，PBDEs亦能夠通過作用于相關(guān)的載體蛋白，進(jìn)而引起內(nèi)分泌干擾效應(yīng)。Li等[53]通過分子對接分析發(fā)現(xiàn)，氫鍵和疏水相互作用是PBDEs和AhR結(jié)合的主要驅(qū)動力，不同的結(jié)構(gòu)特征會影響PBDEs的活性大小進(jìn)而影響其與AhR結(jié)合親和力。通過比較分子相似性指數(shù)分析(CoMSIA)建立3D-QSAR模型，更好地解釋了PBDEs的毒性作用機(jī)制。Gu等[54]通過3D-QSAR模型研究發(fā)現(xiàn)，PBDEs鄰位和間位取代基的空間效應(yīng)和疏水作用顯著影響了AhR與PBDEs的結(jié)合親和力。Zhang等[55]通過實(shí)時熒光定量PCR技術(shù)和相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄譜研究，確定了BDE-99對斑馬魚AhR2和PXR具有顯著影響，并通過分子動力學(xué)和分子對接研究了BDE-99與AhR2 LBD的結(jié)合模式，發(fā)現(xiàn)氫鍵是BDE-99與AhR2形成穩(wěn)定復(fù)合結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵，而π-π堆積作用和疏水作用是穩(wěn)定BDE-99與PXR復(fù)合結(jié)構(gòu)的關(guān)鍵。

Li等[56]通過分子對接比較了HO-PBDEs對甲狀腺激素的干擾效應(yīng)。通過研究成鍵和非鍵相互作用，推測氫鍵作用會影響HO-PBDEs與TRβ-LBD的結(jié)合。基于機(jī)理篩選分子描述符，建立QSAR模型表征了HO-PBDEs與TRβ-LBD間的相互作用。Li等[57]采用CoMSIA方法研究發(fā)現(xiàn)，靜電作用和氫鍵是影響HO-PBDEs與TRβ-LBD相互作用的關(guān)鍵。Harju等[58]通過綜合風(fēng)險評估(FIRE)體外篩查程序構(gòu)建數(shù)據(jù)集，利用偏最小二乘方法建立了基于雄激素拮抗作用和代謝降解率的QSAR模型，評估了BFRs的內(nèi)分泌干擾效力和降解效率。研究表明，溴取代基的數(shù)量和順序影響PBDEs的代謝降解速率，在鄰位且間位/對位沒有取代基的低溴代的PBDEs自身的代謝降解速率更快，與AR的結(jié)合能力更強(qiáng)，干擾潛力更大。通過模型預(yù)測發(fā)現(xiàn)了BDE-17具有強(qiáng)的雄激素拮抗效用，而2,3’,4,4’-四溴聯(lián)苯醚(BDE-66)的拮抗作用較弱。Li等[61]通過表面等離子體共振技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，22種不同溴取代程度的HO-PBDEs與雌激素受體(ERα)的結(jié)合親和力存在差異。分子對接發(fā)現(xiàn)了低溴代和高溴代的HO-PBDEs與ERα-LBD的結(jié)合方式完全不同，推測不同的溴代程度通過影響HO-PBDEs的分子大小進(jìn)而造成不同程度的雌激素干擾效應(yīng)，低溴化HO-PBDEs表現(xiàn)出雌激素活性，而高溴化HO-PBDEs表現(xiàn)出抑制雌激素活性。

2.5 基因

部分BFRs會影響神經(jīng)發(fā)育和腫瘤相關(guān)的基因表達(dá)[64-65]。吳惠豐等[65]通過分子對接和動力學(xué)模擬研究BDE-47與p53-DNA間復(fù)合物的結(jié)合構(gòu)象和相互作用方式，發(fā)現(xiàn)BDE-47主要通過的π-π堆積作用以溝槽方式結(jié)合p53-DNA。Wang等[64]通過基因轉(zhuǎn)錄譜圖和蛋白免疫印跡實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，五溴聯(lián)苯醚混合物(DE-71)及同系物能降低斑馬魚幼魚中參與神經(jīng)發(fā)育的相關(guān)基因(fgf8、shha和wnt1)和神經(jīng)元形態(tài)發(fā)育相關(guān)的蛋白(髓鞘堿性蛋白MBP、突觸蛋白IIa SYN2a)的表達(dá)量，造成斑馬魚胚胎的神經(jīng)發(fā)育受損。通過分子對接計算了DE-71及其同系物與纖維細(xì)胞生長因子(FGF8)和羥基色胺受體(HTR1B)的結(jié)合能。通過分析結(jié)合模式圖發(fā)現(xiàn)，水分子、氧原子與相關(guān)的氨基酸殘基間形成氫鍵使得2,2’,4,4’,5,6’-六溴聯(lián)苯醚(BDE-154)與FGF8復(fù)合物間具有高的結(jié)合能力，而BDE-47與HTR1B復(fù)合物間的結(jié)合主要是π-π鍵的堆積作用、π-陽極作用和范德華作用。

3 風(fēng)險評估(Risk assessment)

在計算毒理學(xué)研究典型BFRs的環(huán)境轉(zhuǎn)化行為和毒性作用機(jī)制的基礎(chǔ)上，結(jié)合BFRs對生物體的毒性數(shù)據(jù)和流行病學(xué)的相關(guān)研究，可評估BFRs的環(huán)境健康風(fēng)險。由于BFRs廣泛分布于各種環(huán)境介質(zhì)和生物體內(nèi)，為了全面評估BFRs的環(huán)境風(fēng)險，獲得用于開發(fā)標(biāo)準(zhǔn)測試方法和污染物管理的毒性數(shù)據(jù)，應(yīng)綜合考慮BFRs單獨(dú)暴露和聯(lián)合暴露時的毒性效應(yīng)，從生態(tài)風(fēng)險和健康風(fēng)險2個方面進(jìn)行全面評估。

3.1 生態(tài)風(fēng)險評估

評估水體中PBDEs的濃度對水生生物的生態(tài)風(fēng)險，采用預(yù)測的無影響濃度(PNEC)和阻燃劑水體濃度的風(fēng)險商值(RQ)對英國艾爾河的生態(tài)風(fēng)險進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)污水中PBDEs對靠近工業(yè)和城市污水排放地點(diǎn)的藻類(RQ：3.3～57)、水蚤(RQ：3.6～62)和魚類(RQ：3.8～65)存在不利影響[66]。同時利用PBDEs的生物濃縮系數(shù)(BCF)作為毒性終點(diǎn)構(gòu)建的數(shù)據(jù)集，通過遺傳算法(GA)選擇最佳統(tǒng)計數(shù)據(jù)模型，評估PBDEs在水生生態(tài)系統(tǒng)中的生物積累，為PBDEs的生態(tài)風(fēng)險評估和環(huán)境風(fēng)險提供理論數(shù)據(jù)支持[67]。

研究發(fā)現(xiàn)，不僅需要關(guān)注水體中PBDEs造成的生態(tài)風(fēng)險，水體沉積物中PBDEs的生態(tài)風(fēng)險也不可忽視。Ju等[19]利用氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)分析膠州灣及臨近地區(qū)表層沉積物中PBDEs的種類、濃度及分布狀況，發(fā)現(xiàn)了膠州灣中的14種PBDEs的平均濃度為7.48 ng·g-1，膠州灣灣內(nèi)和東海岸沉積物中的PBDEs污染較為嚴(yán)重，污染狀況高于我國其他海域，對魚類攝食造成危害，具有潛在的生態(tài)風(fēng)險。除了關(guān)注水體和沉積物中BFRs造成的生態(tài)風(fēng)險，道路粉塵(RD)中BFRs的生態(tài)風(fēng)險也引起了人們的重視。Cao等[68]研究發(fā)現(xiàn)RD中的BFRs濃度與交通密度成正相關(guān)，相較于主干道、街道和旁路，在交通路口的BFRs的濃度最高。該研究同時也證實(shí)，雖然在RD中檢測到多種BFRs，如PBDEs、十溴二苯乙烷(DBDPE)、2-乙基己基-四溴苯甲酸(EH-TBB)和七溴苯(PBEB)，但BFRs未達(dá)到對人體造成癌癥風(fēng)險的濃度。

目前，人們不僅關(guān)注材料使用過程中排放到環(huán)境中的BFRs的生態(tài)風(fēng)險，BFRs在循環(huán)利用過程中的潛在風(fēng)險也逐漸引起人們的重視。新材料在合成過程中可能使用包含BFRs的循環(huán)塑料，使得制造的產(chǎn)品中可能含有被禁用的BFRs。Guzzonato等[69]以26個從歐洲市場購買的玩具、與食品有接觸的物品和廢棄電氣和電子設(shè)備(WEEE)作為研究樣本，調(diào)查發(fā)現(xiàn)約2/3樣品的檢測結(jié)果呈現(xiàn)溴陽性，約有一半玩具中BFRs的含量超過了持久性污染物質(zhì)含量的最低限值。

3.2 健康風(fēng)險評估

韓濤[70]評估了土壤和道路灰塵中的六溴環(huán)十二烷對人體暴露的健康風(fēng)險，發(fā)現(xiàn)不同的暴露途徑(非飲食接觸、呼吸和皮膚暴露)會影響人體攝入六溴環(huán)十二烷的量，其中通過非飲食暴露的攝入量高于其他2種暴露途徑。此外，基于膳食暴露對健康風(fēng)險進(jìn)行評估表明，在日常飲食的肉類及肉制品中檢出BFRs[71]，同時在人體的血清[20-21]和母體乳汁[22-24]中也檢測到PBDEs和TBBPA等。關(guān)于BFRs分布的研究發(fā)現(xiàn)，其在人體中濃度分布存在明顯的地域差異。例如，五溴聯(lián)苯醚和八溴聯(lián)苯醚在澳大利亞人體中的濃度介于歐亞地區(qū)和北美地區(qū)人體濃度之間，BDE-47在澳大利亞及其海外的人體血液中濃度尤為突出[72-74]。

年齡的差異使得BFRs對人體的影響程度不同。嬰幼兒正處于免疫和神經(jīng)系統(tǒng)生長和發(fā)育的關(guān)鍵階段，代謝能力較弱，無法代謝環(huán)境污染物，更容易受到環(huán)境暴露的不利影響[75]。基于兒童與環(huán)境相互作用方式和動態(tài)生理學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)，在相同環(huán)境中兒童比成人具有更高的暴露濃度[75]和攝入量[70]。Toms等[76]研究發(fā)現(xiàn)，BFRs在兒童體內(nèi)的濃度高出成人的4～5倍，對兒童健康造成潛在的不利影響。此外，Martin等[77]研究發(fā)現(xiàn)，1～3歲嬰幼兒接觸PBDEs的聯(lián)合暴露量可能超過嚙齒動物可接受的神經(jīng)發(fā)育毒性的濃度劑量水平，造成早期神經(jīng)發(fā)育毒性。

大量流行病學(xué)研究表明，人體暴露PBDEs與多種不利影響和疾病有關(guān)[78]，主要包括生殖健康[79-82]、糖尿病[83-84]、神經(jīng)發(fā)育障礙[28-29]、癌癥[85-89]和內(nèi)分泌干擾[33-34]等。母體血清中的PBDEs會增加受孕時間并降低受孕率[81]。Gao等[90]研究發(fā)現(xiàn)萊州灣地區(qū)(山東溴代阻燃劑的生產(chǎn)區(qū))的妊娠期女性血清中PBDEs的濃度與女性生殖功能(月經(jīng)周期、流產(chǎn)、妊娠時間、胎兒異常、妊娠并發(fā)癥和早產(chǎn)等)呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，其中，2,2’,3,4,4’-五溴聯(lián)苯醚(BDE-85)、BDE-153、2,2’,3,4,4’,5’,6-七溴聯(lián)苯醚(BDE-183)會增加先兆性流產(chǎn)的風(fēng)險，BDE-153會增加早產(chǎn)風(fēng)險，BDE-28會延長妊娠時間。暴露PBDEs除了影響妊娠期女性的生殖功能外，還可能增加孕婦及胎兒患病的風(fēng)險。母親乳汁中較高濃度的PBDEs可能會引發(fā)子代男孩患隱睪癥[30]。Meijer等[31]在2012年檢測了55份母親懷孕35周時血清樣本中的PBDEs含量，同時在她們所產(chǎn)下的男嬰3個月時檢測6種生殖相關(guān)的激素含量，并在3個月和18個月時檢測嬰兒睪丸體積和陰莖長度。研究發(fā)現(xiàn)，BDE-154會下調(diào)雌二醇的分泌并減少游離雌二醇的含量，同時BDE-154對18個月男嬰的睪丸體積產(chǎn)生不良影響。Goodyer等[32]研究發(fā)現(xiàn)，孕婦通過吸入或攝入空氣中分布的PBDEs(BDE-99、BDE-100和BDE-154)會增加男性胎兒患隱睪癥的風(fēng)險，PBDEs的濃度增加10倍，患病的風(fēng)險增加一倍以上。

其他相關(guān)調(diào)查研究還表明，母體臍帶血中BDE-47濃度與兒童注意力呈負(fù)相關(guān)關(guān)系[91]，電子垃圾拆解工人子女的阿普伽新生兒評分(Apgar Score)較低，并可導(dǎo)致死胎或無腦兒的發(fā)生[92]。Liu等[93]和Song等[94]通過巢式病例-對照研究探索了暴露PBDEs與妊娠期糖尿病(GDM)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩(IUGR)的相關(guān)性，利用氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)測定了妊娠早期母體和臍帶血血清中的PBDEs及同系物的類型及含量，將GC-MS的結(jié)果與篩查的患GDM和IUGR疾病狀況相比較，發(fā)現(xiàn)暴露于PBDEs能夠干擾孕婦體內(nèi)葡萄糖平衡，增加患妊娠期糖尿病的風(fēng)險，同時造成新生兒生長發(fā)育遲緩，增加患IUGR的風(fēng)險。He等[85]通過病例對照研究了中國潮汕地區(qū)乳腺癌患者脂肪組織中的PBDEs濃度與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險間的關(guān)系。以手術(shù)期間測量的腹部樣品和正常女性乳房脂肪組織的樣品用于對照，通過乳腺癌病例的邏輯回歸模型估計，發(fā)現(xiàn)患乳腺癌的風(fēng)險與PBDEs及大多數(shù)同系物的濃度間存在正相關(guān)關(guān)系。Deodati等[34]通過流行病學(xué)研究PBDEs暴露與乳房早熟癥(premature thelarche, PT)之間的關(guān)系，通過PBDEs在人體內(nèi)的血清濃度、激素水平和人體測量學(xué)進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)女孩PT與血清中較高濃度的PBDEs有關(guān)。Meeker等[95]研究發(fā)現(xiàn)，男性暴露于含有BDE-47、BDE-99和BDE-100的室內(nèi)粉塵中，會導(dǎo)致促黃體生成素與雄激素的水平的顯著下調(diào)。

4 展望(Development of BFRs)

溴系阻燃劑憑借高阻燃性、熱穩(wěn)定性、分散性和價格低廉等特點(diǎn)得到廣泛的應(yīng)用。PBDEs、TBBPA作為使用最廣泛的BFRs，在各種環(huán)境介質(zhì)(大氣、水、沉積物)、生物體及人體等中被廣泛檢出，并且使用量呈現(xiàn)逐年增長的趨勢。鑒于環(huán)保方面的要求，基于BFRs被逐漸禁用的現(xiàn)狀，為滿足生產(chǎn)生活中對阻燃劑的需求，研發(fā)新型的阻燃劑迫在眉睫。

新型的阻燃劑應(yīng)該同時滿足高效的阻燃特性和低毒環(huán)保2個方面的要求，使產(chǎn)品在整個生命周期的過程中對環(huán)境和生物體的影響最小。新型的替代型阻燃劑主要發(fā)展方向和管理策略是：

(1)針對阻燃劑本身，要加強(qiáng)技術(shù)創(chuàng)新，研發(fā)和改進(jìn)阻燃劑的應(yīng)用配方，實(shí)現(xiàn)性能高效、熱穩(wěn)定性好、不易揮發(fā)、對生態(tài)環(huán)境和生物體具有較低毒性的高效阻燃劑；例如，在滿足材料的加工和阻燃性能的情況下，研發(fā)超細(xì)化的無機(jī)阻燃劑，減少添加劑的投加量，改善阻燃性能；發(fā)展新型的復(fù)合型阻燃劑，實(shí)現(xiàn)阻燃劑的低鹵化，在滿足高效阻燃的同時，實(shí)現(xiàn)阻燃劑低毒、少煙的發(fā)展要求。以膨脹型阻燃劑為例，其在受熱過程中能夠在材料表面產(chǎn)生多孔碳層，從而隔絕氧氣，使得內(nèi)層高聚物不能進(jìn)一步受熱分解，從而實(shí)現(xiàn)阻燃效果；利用阻燃劑的協(xié)同阻燃特性，開發(fā)具有鹵素、磷與硅協(xié)同，溴磷、溴氮協(xié)同的溴系阻燃劑，用于滿足特定的應(yīng)用條件(高溫、紫外等)；

(2)鑒于阻燃劑在使用過程中可能產(chǎn)生有毒氣體和煙霧，開發(fā)研制含有表面活性劑和粘結(jié)劑的針對BFRs的抑煙劑和消煙劑，降低和消除阻燃劑在使用中產(chǎn)生的煙霧和有害氣體的化合物；

(3)依據(jù)3R(Reduction, Replacement, Refinement)原則(減少使用、物盡其用、循環(huán)使用)，實(shí)現(xiàn)阻燃劑低風(fēng)險、低成本、高回收的再加工再利用；

(4)建立完善的監(jiān)督和監(jiān)管機(jī)制，實(shí)現(xiàn)阻燃劑從生產(chǎn)、使用到處理階段的全過程管理，對在整個阻燃劑的生命周期進(jìn)行科學(xué)的風(fēng)險評估。

在發(fā)展新型替代型阻燃劑的同時，需要進(jìn)一步對新型溴代阻燃劑的環(huán)境行為、毒性效應(yīng)及其風(fēng)險進(jìn)行預(yù)測和評估。