史文 王海江

多原發(fā)癌（multiple primary cancers，MPC），又稱多原發(fā)性惡性腫瘤、多重癌，是指同一個體同時或先后發(fā)生兩種或兩種以上原發(fā)惡性腫瘤。近年來，隨著醫(yī)療設(shè)備的改進(jìn)、醫(yī)療技術(shù)的提升以及生存時間的延長，MPC 的患者逐漸增多［1-2］，其中以雙原發(fā)癌（double primary cancers，DPC）最為常見，根據(jù)兩處癌灶出現(xiàn)時間是否≥6 個月分為同時性雙原發(fā)癌（synchronous carcinoma，SC）與異時性雙原發(fā)癌（metachronous carcinoma，MC）。大部分?jǐn)?shù)據(jù)顯示，胃癌的第二原發(fā)癌多為結(jié)直腸癌［3-4］，結(jié)直腸癌的第二原發(fā)癌多為胃癌［5-7］。因此，本研究對50 例胃、結(jié)直腸DPC 患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，以期為臨床提供參考。

1 材料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

胃、結(jié)直腸DPC診斷參考下述標(biāo)準(zhǔn)：1）每個腫瘤均經(jīng)病理證實(shí)為惡性腫瘤，有各自的病理特點(diǎn)；2）除外TNM分期為M1期的胃癌、結(jié)直腸癌患者；3）兩處癌灶明確非轉(zhuǎn)移；4）每處癌灶均應(yīng)為浸潤癌（排除原位癌）；5）除外家族性腺瘤息肉病、遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌、潰瘍型結(jié)腸炎或胃、結(jié)直腸間質(zhì)瘤的患者；6）除外非手術(shù)治療（姑息化療、放療、靶向治療和放棄治療等）的患者；7）兩處癌灶發(fā)生時間＜6個月為SC，≥6個月為MC。在SC中，局部進(jìn)展期癌灶定義為第一原發(fā)癌。

1.2 病例資料

收集2015年1月至2018年12月間新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院收治的2 816 例胃癌和結(jié)直腸癌患者。符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)且排除合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變、無法手術(shù)治療以及資料不全患者后，共50例DPC患者（50/2 816，1.78%），其中男性37例（74.0%），女性13 例（26.0%），男女比為2.85：1；發(fā)病年齡（65.44±11.94）歲；吸煙19 例（38.0%），已戒煙14 例（28.0%），無吸煙17 例（34.0%）；飲酒23 例（46.0%），已戒酒10例（20.0%），無飲酒17例（34.0%）。50例患者均由術(shù)前胃十二指腸鏡、纖維結(jié)腸鏡或術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)。30例SC患者：胃癌根治術(shù)（開放）+結(jié)腸癌根治術(shù)（開放）10例，胃癌根治術(shù)（開放）+直腸癌根治術(shù)（開放）3例，輔助化療7 例，放棄治療10 例。20 例MC 患者：第一原發(fā)癌中，胃癌根治術(shù)12例（腹腔鏡3例，開放9例），結(jié)腸癌根治術(shù)5 例（均為開放），直腸癌根治術(shù)3 例（均為腹腔鏡）；第二原發(fā)癌：胃癌根治術(shù)3例（均為開放），結(jié)腸癌根治術(shù)4 例，直腸癌根治術(shù)1 例（腹腔鏡），輔助化療1例，放棄治療11例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量資料的統(tǒng)計(jì)描述采用，若定量資料滿足正態(tài)性，采取獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若不滿足則采取秩和檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定性資料采取四格表或R×C列表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 胃、結(jié)直腸DPC患者一般情況

50 例DPC 患者中，SC 30 例（60.0%），MC 20 例（40.0%）；SC 發(fā)病年齡（68.87±8.83）歲，MC 發(fā)病年齡（60.30±14.22）歲（P=0.011）。吸煙、飲酒患者所占比例較高，但其差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.975，0.346，表1）。

2.2 胃、結(jié)直腸DPC患者病理特征

2.2.1 病理類型 SC以第一原發(fā)癌病理類型為標(biāo)準(zhǔn)，分別為腺癌19例，印戒細(xì)胞癌5例，黏液腺癌6例。MC第一原發(fā)癌分別為腺癌18例，印戒細(xì)胞癌3例，黏液腺癌1例；第二原發(fā)癌分別為腺癌15例，印戒細(xì)胞癌2例，黏液腺癌1例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.964，表2）。

2.2.2 分化程度 SC以第一原發(fā)癌分化程度為標(biāo)準(zhǔn)，分別為高分化3例，中分化10例，低分化17例。MC第一原發(fā)癌高分化2例，中分化10例，低分化6例；第二原發(fā)癌分別為高分化2例，中分化12例，低分化8例，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.966，表2）。

2.2.3 TNM分期 SC以第一原發(fā)癌TNM分期為標(biāo)準(zhǔn)，分別為Ⅰ期2例（6.7%），Ⅱ期8例（26.7%），Ⅲ期20例（66.7%）；MC第一原發(fā)癌分別為Ⅰ期1例（2.5%），Ⅱ期13例（32.5%），Ⅲ期7例（17.5%）；第二原發(fā)癌分別為Ⅰ期無，Ⅱ期10例（25.0%），Ⅲ期9例（22.5%），差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1，2）。

表1 SC與MC患者臨床特征比較 例

表2 MC患者臨床特征 例

3 討論

DPC屬于MPC范圍，其發(fā)病率為0.52%～11.7%［8-9］，且呈逐年上升的趨勢［10］。然而另有研究報(bào)道，由于大部分研究均排除非手術(shù)或轉(zhuǎn)移患者，其實(shí)際所占比例更高［11］。本研究發(fā)病年齡≥50歲的患者占88.0%，且SC較MC發(fā)病年齡更大（P=0.011），與其他研究相似［12-13］，可能是由于年齡大的患者積累更多致癌基因，同時容易并發(fā)心腦血管疾病，免疫力下降，從而導(dǎo)致機(jī)體生態(tài)平衡紊亂，誘發(fā)DPC。而MC患者主要由于第一原發(fā)癌治愈后生存時間的顯著延長而增加第二原發(fā)癌的發(fā)生概率［14］。本研究僅1例早期患者因生存時間延長而發(fā)生第二原發(fā)癌，因此無法進(jìn)一步分析。胃、結(jié)直腸DPC患者男女比為2.85：1，無論是SC還是MC，男性占比均多于女性，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往研究不同［15］，可能與樣本量不足有關(guān)。消化道惡性腫瘤的特點(diǎn)為好發(fā)于男性，且與吸煙、飲酒有關(guān)［16-17］，與本研究結(jié)論相符。94%患者分期為Ⅱ～Ⅲ期，主要由于患者缺乏體格檢查意識，一般無明顯臨床表現(xiàn)，確診時多為進(jìn)展期。MC與SC在TNM分期上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.099），提示以TNM分期為主要評價指標(biāo)的生存時間無顯著性差異，具體資料需要后期隨訪獲得。

本研究顯示SC與MC在性別、TNM分期、病理類型、分化程度、吸煙、飲酒狀態(tài)等因素均無顯著性差異（P＜0.05），僅在年齡方面存在差異，與Lawniczak等［18］報(bào)道相似。然而，Chen 等［19］認(rèn)為MC 與SC 無差異，并提出早期或較小的病灶在術(shù)前評估中難被發(fā)現(xiàn)，術(shù)后隨訪再次發(fā)現(xiàn)癌灶定義為MC 時，已存在偏倚，因此難以精準(zhǔn)定義SC 與MC。本研究認(rèn)為，僅憑發(fā)現(xiàn)腫瘤的時間來定義SC 和MC 并不全面，可能導(dǎo)致選擇偏倚。因此建議，異時性胃、結(jié)直腸DPC應(yīng)該定義為：第一處癌灶經(jīng)病理確認(rèn)，同時已行胃十二指腸鏡或結(jié)直腸纖維鏡篩查未見癌灶或可疑癌灶，在6個月以后發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)癌。而同時性胃、結(jié)直腸DPC僅為首次同時發(fā)現(xiàn)兩處獨(dú)立癌灶，并不能代表其真正意義上的同時發(fā)生。

胃、結(jié)直腸DPC具體發(fā)病原因尚未明確，目前認(rèn)為主要與環(huán)境因素和基因改變有關(guān)［20-21］，相關(guān)研究［22-23］認(rèn)為胃、結(jié)直腸DPC 的發(fā)生與微衛(wèi)星不穩(wěn)定（mismatch instability，MSI）有一定關(guān)系。但大部分研究認(rèn)為由于MSI患者生存時間延長可能增加第二原發(fā)癌的發(fā)生幾率［24］，具體發(fā)病機(jī)制是由多因素共同作用，仍需進(jìn)一步探索。

由于DPC病因尚未明確，胃鏡、結(jié)直腸鏡可作為有效的篩查手段，可以篩查75%雙原發(fā)惡性腫瘤［25］。Sun等［26］通過對89例DPC患者研究分析提出，僅對伴有高危因素的患者增加篩查頻率有效。Kato 等［20］對84 例結(jié)直腸多原發(fā)癌分析發(fā)現(xiàn)，多原發(fā)結(jié)直腸癌腫瘤分期、病理大小、特征等與單發(fā)結(jié)直腸癌在生存率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，本研究建議年齡≥50歲的胃癌患者行結(jié)直腸鏡檢查，≥50歲的結(jié)直腸癌患者行胃鏡檢查，從而減少胃、結(jié)直腸DPC的漏診率和誤診率。

綜上所述，DPC為兩處不同部位發(fā)生了病理類型相同或不同的原發(fā)癌灶，在病因尚未明確之前，臨床醫(yī)師需要遵循惡性腫瘤根治的原則，結(jié)合多學(xué)科綜合診療模式，為患者提供最佳的治療方案，從而獲得更好的生存效益。