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        虎杖葉的化學(xué)成分、藥理活性、臨床應(yīng)用及質(zhì)量控制研究進(jìn)展

        2019-11-11 08:25:04孫建彬羅維早
        亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥 2019年10期

        王 欣,覃 瑤,孫建彬,花 雷,羅維早,*

        (1.重慶市中藥研究院,重慶 400065;2.太極集團(tuán)有限公司,重慶 401147;3.成都中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院,四川 成都 610072)

        虎杖葉始載于《本草拾遺》,為蓼科植物虎杖PolygonumcuspidatumSieb.et Zucc.的干燥葉。目前《中國藥典》收載虎杖的藥用部位為根部?;⒄热~為民間常用藥材,資源分布廣,蘊(yùn)藏量大,全國多個(gè)少數(shù)民族均以虎杖葉入藥,主治風(fēng)濕關(guān)節(jié)疼痛、蛇咬傷、消炎、消腫及頭昏頭暈等[1-4]?;⒄热~僅被云南省藥材標(biāo)準(zhǔn)收載,彝族名為“些咩和”或“迭補(bǔ)木節(jié)”,彝醫(yī)常用咀嚼虎杖葉治療頭暈?zāi)垦?。云南省中藥材?biāo)準(zhǔn)記載[4],虎杖葉的功能與主治為平肝潛陽、祛痰熄風(fēng),用于肝陽上亢、血壓偏高、頭暈頭昏等證。本文對虎杖葉的化學(xué)成分、藥理活性、臨床應(yīng)用及質(zhì)量控制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為其合理開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

        1 化學(xué)成分

        虎杖葉主要成分為酚酸類、醌類及黃酮類化學(xué)成分,主要含有槲皮苷、槲皮素、虎杖苷、白藜蘆醇等[1,5-7]。

        1.1 黃酮類

        2013年,馬培等[8]采用LC-MS技術(shù)報(bào)道了虎杖葉中含有蘆丁(Rutin,Quercetin-3-O-β-D-rutinoside,1)、金絲桃苷(Hyperoside,Quercetin-3-O-β-D-galactopyranoside,2)、異槲皮苷(Isoquercitrin,Quercetin-3-O-β-D-glucoside,3)、扁蓄苷(Quercetin-3-O-α-L-arabinofuranoside,4)、槲皮苷(Quercitrin,Quercetin-3-O-α-L-rhamnose,5)?!吨腥A本草》記載,虎杖葉中還含有瑞諾苷(Reynoutrin,Quercetin-3-O-β-D-oxyloside,6)[1]。另外,虎杖葉中還含有上述黃酮苷的苷元槲皮素(Quercetin,7)[7]?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

        1.2 醌類

        Peng Wei等[6]報(bào)道虎杖葉中含有葉綠醌B(Phylloquinone B,8)、葉綠醌C(Phylloquinone C,9)。虎杖葉中還存在許多蒽醌和萘醌類成分[7-8],蒽醌類包括大黃素(Emodin,10)、大黃素甲醚(Physcion,11)、大黃素-1-O-β-D-葡萄糖苷(Emodin-1-O-β-D-glucoside,12)、大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷(Emodin-8-O-β-D-glucoside,13)、大黃素-8-O-(6′-O-丙二?;?-葡萄糖苷(Emodin-8-O-(6′-O-malonyl)-glucoside,14),萘醌類包括決明松(Torachrysone,15)、決明松-8-O-(6′-乙?;?-葡萄糖苷(Torachrysone-8-O-(6′-acetyl)-glucoside,16)、決明松-8-O-β-D-葡萄糖苷(Torachrysone-8-O-β-D-glucoside,17)?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

        1.3 二苯乙烯類

        文獻(xiàn)[7]報(bào)道虎杖葉中含有虎杖苷(Polydatin,18)和白藜蘆醇(Resveratrol,19)?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

        1.4 酚酸類

        有關(guān)文獻(xiàn)[1,6-8]報(bào)道虎杖葉中存在酚酸類成分,如枸櫞酸(Citric acid,20)、酒石酸(Tartaric acid,21)、蘋果酸(Malic acid,22)、沒食子酸(Gallic acid,23)?;瘜W(xué)結(jié)構(gòu)見圖1。

        1.5 苯丙素類

        虎杖葉中存在苯丙素類成分,包括咖啡酸(Caffeic acid,24)、阿魏酸(Ferulic acid,25)和綠原酸(Chlorogenic acid,26)[7]。

        圖1 虎杖葉所含成分的化學(xué)結(jié)構(gòu)

        2 藥理活性研究

        2.1 抗氧化作用

        虎杖葉中主要成分為黃酮、酚酸及鞣質(zhì)等,均為抗氧化多酚類化合物。馬培[8]采用DPPH-HPLC和lipidperoxidation-HPLC方法對虎杖葉藥材粗提物及主要化學(xué)成分進(jìn)行抗氧化篩選及評價(jià)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,虎杖葉中Catechin、Rutin、Hyperoside、Isoquercitrin、Quercitrin、Polydatin及Gallic acid具有DPPH清除活性;自由基清除率大小順序依次為Gallic acid、Isoquercitrin、Hyperoside、Avicularin、Quercitrin、Rutin及Polydatin,其中Gallic acid抗氧化能力最強(qiáng),Polydatin最弱;Quercitrin和Polydatin有抗脂質(zhì)過氧化能力,蒽醌類化合物具有良好的抗脂質(zhì)過氧化作用。

        槲皮素是一種抗氧化劑和自由基清除劑。鐵元素是人體中不可或缺的微量元素,當(dāng)體內(nèi)鐵過載,會產(chǎn)生過量的氧化性物質(zhì)(如丙二醛等),而機(jī)體內(nèi)還原性物質(zhì)減少,會破壞體內(nèi)正常的氧化物和還原物的平衡,機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng),使機(jī)體內(nèi)器官或組織(如肝和骨骼肌等)因鐵過載形成氧化損傷。槲皮素作為一種天然螯合劑,通過螯合機(jī)體中的鐵,降低體內(nèi)鐵過載而緩解鐵引起的氧化損傷[9]。魏彩冰等[10]采用雷公藤甲素(TP)致小鼠免疫性肝損傷為模型,通過檢測小鼠血清生化指標(biāo)、肝臟生化指標(biāo),HE染色觀察肝臟組織病理改變,PCR法檢測小鼠肝臟血紅素加氧酶1等mRNA表達(dá)情況,Western blot法檢測細(xì)胞核內(nèi)Nrf2蛋白表達(dá)水平,研究槲皮素對TP致小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用。槲皮素中高劑量組均有一定的保護(hù)作用,高劑量組最佳,通過激活抗氧化應(yīng)激Nrf2/ARE信號通路發(fā)揮對免疫性肝損傷的保護(hù)作用。Wang Jiao等[11]以雌性絕經(jīng)大鼠為動物模型,研究槲皮素對大鼠卵巢衰老的保護(hù)作用,結(jié)果顯示,槲皮素通過上調(diào)絕經(jīng)后大鼠卵巢氧化應(yīng)激相關(guān)基因SOD-1、CAT、GSS的m RNA和蛋白表達(dá)水平,提高卵巢的抗氧化能力,保護(hù)卵巢功能。

        槲皮苷是虎杖葉的主要成分之一[7,12],也具有抗氧化活性。Ham等[13]采用H2O2致中國倉鼠肺損傷為模型,研究槲皮苷對肺成纖維細(xì)胞(V79-4細(xì)胞)氧化應(yīng)激損傷的保護(hù)作用。槲皮苷可有效清除體內(nèi)超氧化物及羥基自由基等,抑制脂質(zhì)過氧化。槲皮苷能抑制H2O2誘導(dǎo)的caspase-3、-9和poly-ADP-ribose聚合酶(PARP)的分裂,提高Bcl-xL水平,減少V79-4細(xì)胞的死亡和凋亡,從而保護(hù)倉鼠肺成纖維細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的損傷[13]。槲皮苷能抑制H2O2致類神經(jīng)細(xì)胞系PC12細(xì)胞凋亡,對其具有保護(hù)作用[14]。

        2.2 抗炎作用

        Caglayan等[15]采用過敏性呼吸道炎癥小鼠模型,研究槲皮素對小鼠肺組織病理學(xué)變化。結(jié)果顯示,槲皮素能改善肺組織基底膜厚度以外的慢性組織病理學(xué)改變,其抗炎作用可能與調(diào)節(jié)上皮源性細(xì)胞因子和上皮細(xì)胞凋亡有關(guān)。特發(fā)性肺纖維化(IPF)患者服用槲皮素后,患者內(nèi)源性抗氧化能力增強(qiáng),修復(fù)體內(nèi)紊亂的氧化還原平衡,從而減少炎癥發(fā)生[16]。

        槲皮苷通過抑制應(yīng)激活化蛋白激酶活性和阻斷p38信號通路,通過激活防御基因和抑制促炎基因來減輕乙酰氨基酚誘導(dǎo)的肝損傷[17]。朱芳娟等[18]以補(bǔ)體旁路激活產(chǎn)物誘導(dǎo)微血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生炎癥反應(yīng)的細(xì)胞為模型,考察槲皮素及其衍生物對內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的干預(yù)作用,結(jié)果顯示,槲皮苷對眼鏡蛇毒因子激活血清補(bǔ)體旁路致內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)的干預(yù)作用優(yōu)于槲皮素,其作用機(jī)制可能與NF-κB信號通路有關(guān)。

        2.3 抗癌作用

        朱玲玲等[19]采用體外培養(yǎng)人急性髓系白血病U937細(xì)胞,研究槲皮素對細(xì)胞凋亡影響及作用機(jī)制。槲皮素可顯著抑制U937細(xì)胞增殖,其機(jī)制可能與激活線粒體凋亡途徑有關(guān)。槲皮素通過刺激骨肉瘤MG-63細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)caspase 3,抑制細(xì)胞增殖活性[20]。槲皮素能通過SIRT1/ROS/DR5途徑提高腫瘤壞死因子誘導(dǎo)凋亡配體抗前列腺癌活性[21]。陳龍?jiān)频萚22]以人胃癌SGC7901細(xì)胞為研究對象,采用MTT法檢測槲皮苷對SGC7901細(xì)胞的毒性作用并測定IC50值,研究槲皮苷對人胃癌SGC7901細(xì)胞凋亡的影響。槲皮苷能夠誘導(dǎo)胃癌SGC7901細(xì)胞凋亡,其作用機(jī)制可能與抑制PI3K/AKT信號通路的激活有關(guān)。

        槲皮苷也具有抗腫瘤活性。Cincin等[23]研究發(fā)現(xiàn),槲皮苷對DLD-1結(jié)腸癌細(xì)胞具有抗增殖和凋亡作用,其機(jī)制與激活DLD-1細(xì)胞中特定的細(xì)胞內(nèi)死亡相關(guān)通路有關(guān)。槲皮苷還能通過調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)對肺癌細(xì)胞具有抗增殖和凋亡的作用,槲皮苷在體內(nèi)證實(shí)抗癌作用后,有望成為一種新型和強(qiáng)效的抗非小細(xì)胞肺癌藥物[24]。

        2.4 心血管作用

        2.4.1 降壓作用 國內(nèi)外廣泛報(bào)道了Quercetin降壓作用及機(jī)制研究。程瑾等[25]系統(tǒng)總結(jié)了國內(nèi)外關(guān)于Quercetin的降壓作用及其機(jī)制研究文獻(xiàn),Quercetin可降低高血壓個(gè)體血壓,其降壓機(jī)制有抗氧化應(yīng)激、抑制ACE活性、以血管平滑肌非內(nèi)皮依賴性及依賴性改善血管內(nèi)皮功能等途徑。侯國軍等[26]研究發(fā)現(xiàn),以腎性高血壓大鼠為模型,采用正常喂養(yǎng)加Quercetin(30 mg/kg·d)喂養(yǎng)8周,與空白對照組相比,在膳食中加入Quercetin喂養(yǎng),首先可有效降低腎性高血壓大鼠血壓;其次,Quercetin組中大鼠的腎動脈血管環(huán)平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離鈣離子濃度有明顯降低。結(jié)果表明:Quercetin可降低腎性高血壓大鼠血壓。Egert S等[27-28]研究發(fā)現(xiàn),Quercetin可降低超重和肥胖伴高血壓患者的血壓。

        槲皮苷也具有降壓作用。楊竹雅等[29]采用家兔離體主動脈環(huán)灌流模型,研究Quercitrin對家兔離體主動脈環(huán)的作用及機(jī)制。結(jié)果表明,Quercitrin對家兔主動脈有非內(nèi)皮依賴性舒張作用,其作用機(jī)制可能與激活血管平滑肌的鳥苷酸循環(huán)有關(guān)。

        2.4.2 降血脂血糖作用 彥歡等[30]以糖尿病GK大鼠為模型,研究槲皮素糖尿病GK大鼠肝功能和血脂水平的影響。結(jié)果顯示,槲皮素可降低大鼠血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、甘油三酯、總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平,具有保護(hù)糖尿病GK大鼠肝臟和調(diào)節(jié)血脂的作用。槲皮素還能有效降低糖尿病肥胖大鼠血糖和膽固醇,對糖尿病肥胖大鼠具有一定的治療作用[31]。邢影等[32]采用建立實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠模型,研究Quercitrin對其抗氧化和脂質(zhì)代謝的影響。結(jié)果證實(shí)Quercitrin可調(diào)節(jié)實(shí)驗(yàn)性高脂血癥大鼠血脂代謝,并可抑制肝臟脂肪沉積,其作用機(jī)理可能與抗自由基介導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化作用有關(guān)。張家瑞[32]研究Quercitrin對糖尿病小鼠血糖及血脂水平的影響,證實(shí)Quercitrin能明顯降低小鼠的血糖和血脂。

        3 臨床應(yīng)用

        馬云桐等[3]總結(jié)了各民族藥中虎杖的藥用部位及臨床主治,發(fā)現(xiàn)壯族、苗族、彝族、侗族、瑤族等少數(shù)民族將虎杖葉作為藥用部位,主要用于治療眩暈、肝炎、腸炎、燒燙傷等。彝醫(yī)常將虎杖葉用于肝陽上亢導(dǎo)致的眩暈。虎杖葉膠囊是由單味彝藥虎杖葉藥材經(jīng)提取制成的膠囊劑,也用于肝陽上亢引起的頭暈,與虎杖葉藥材的功能主治一致。虎杖葉膠囊配合苯磺酸氯地平片,用于治療肝陽上亢型高血壓,能有效降低血壓,改善患者的頭暈、頭昏、頭痛等癥狀[33]。槲皮素片,又名紅管藥乙素片,具有較好的祛痰、止咳作用,臨床上主要用于支氣管炎及多痰炎癥,對冠心病及高血壓患者也有輔助治療作用。槲皮素是一種具有抗氧化的黃酮類成分,也常作為膳食補(bǔ)充劑使用。

        4 質(zhì)量控制

        中藥及民族藥的質(zhì)量控制決定其臨床防病治病的安全和有效。受歷史和科學(xué)技術(shù)發(fā)展的限制,特別是民族藥存在藥材基源混亂、化學(xué)成分不清楚、藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及作用機(jī)理不明確等問題,阻礙了民族藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的完善和提高,進(jìn)而影響到中藥及民族藥的標(biāo)準(zhǔn)化和現(xiàn)代化進(jìn)程。因此,完善中藥及民族藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),將為臨床用藥的安全、有效、穩(wěn)定及質(zhì)量可控提供可靠保障。

        《云南省中藥材標(biāo)準(zhǔn)》(2005年版)規(guī)定了虎杖葉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),其含量測定方法是以酸水解法測定槲皮素的含量[4]。虎杖葉藥材中其它黃酮苷類成分(蘆丁、異槲皮苷、金絲桃苷及瑞諾苷)在外界因素(生產(chǎn)、儲存等)影響下均可被降解成槲皮素。因此,該含量測定方法不能客觀反映其內(nèi)在質(zhì)量。

        中藥多成分質(zhì)量控制方法更符合中藥的多成分、多層次、多靶點(diǎn)作用特點(diǎn)。馬培[8]建立了HPLC法同時(shí)測定虎杖葉中8種成分的含量,而蘆丁、金絲桃苷、扁蓄苷和大黃素-8-O-β-D-葡萄糖苷在部分藥材樣品中含量較低而未檢測到[8]。王欣等[12]建立了虎杖葉中槲皮苷和槲皮素的HPLC定量測定方法,10批藥材中槲皮苷和槲皮素的平均含量分別為0.711 1%、0.014 0%,同時(shí)建立了虎杖葉的HPLC-UV指紋圖譜方法,客觀評價(jià)藥材的質(zhì)量。

        5 結(jié)語

        虎杖葉在我國分布廣泛,資源量大,具有悠久的臨床用藥歷史,在多個(gè)少數(shù)民族均有應(yīng)用,特別在彝醫(yī)中應(yīng)用最為普遍。目前虎杖葉的研究主要集中在化學(xué)成分方面,對其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)及藥理作用機(jī)制研究較少,嚴(yán)重制約了虎杖葉的進(jìn)一步開發(fā)利用,因此需要系統(tǒng)研究虎杖葉的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥理作用及機(jī)制、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)等,為其進(jìn)一步合理開發(fā)利用提供科學(xué)依據(jù)。

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