張剛，杜娟，夏伶俐，余瓊，陳穎，嚴駿松，蔣麗麗，賈業(yè)貴

1江漢大學附屬醫(yī)院、武漢市第六醫(yī)院消化內(nèi)科(湖北武漢 430015)； 2湖北大學醫(yī)院內(nèi)科(湖北武漢 430062)

隨著我國經(jīng)濟的快速發(fā)展，國人的飲食結(jié)構(gòu)及生活環(huán)境發(fā)生很大改變，疾病譜也隨之發(fā)生了明顯變化。傳統(tǒng)常見病如消化性潰瘍、病毒性肝炎逐漸減少，而以往被視為我國少見病的克羅恩病發(fā)病(Crohn′s disease,CD)率逐漸增加，并成為消化系統(tǒng)常見病[1]。CD是由基因及環(huán)境因素相互作用引起的一種終身性疾病，可累及全消化道及消化道以外的器官，如關節(jié)、眼等[2]。由于本病病因不明，并發(fā)癥發(fā)生率高，病程長，具有致殘性，對患者及社會帶來巨大經(jīng)濟負擔，既是一個醫(yī)學難題，也是一個社會問題[3]。CD目前尚無對因治療，沒有一勞永逸的特殊措施。糖皮質(zhì)激素是治療中-重度活動期CD患者的常用治療方案，包括口服或靜脈給藥[相當于潑尼松0.75 mg/(kg·d)]。然而，有相當一部分患者對激素失應答或依賴，稱為難治性CD。目前，難治性CD患者的治療方案有限，常用的有英夫利昔單抗或聯(lián)合免疫抑制劑或手術治療，不僅價格高昂，而且手術影響生活質(zhì)量。因此，選擇恰當?shù)纳飳W指標，提高糖皮質(zhì)激素療效，減少激素無效或依賴的發(fā)生具有重要意義。研究顯示，外周血嗜酸性粒細胞對糖皮質(zhì)激素治療慢性阻塞性肺疾病具有預測價值，嗜酸性粒細胞比例較高的患者對糖皮質(zhì)激素療效更佳，能縮短病程，促進肺功能恢復，降低治療失敗率[4-5]。那么，外周血嗜酸性粒細胞能否對糖皮質(zhì)激素治療中-重度CD的療效提供參考價值，指導臨床用藥？為此，筆者設計本研究，探討外周血嗜酸性粒細胞對于評估糖皮質(zhì)激素治療CD療效的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2014年1月至2018年1月住院接受糖皮質(zhì)激素治療的中-重度CD患者，同時滿足以下納入標準，不滿足任何一項排除標準。入組標準：(1)符合CD診斷標準[1]；(2)對糖皮質(zhì)激素治療知情同意；(3)克羅恩病活動指數(shù)(CDAI)評估病情處于中-重度活動期。排除標準：(1)既往治療對糖皮質(zhì)激素失應答或依賴；(2)合并活動性肺結(jié)核等其他嚴重感染；(3)合并嚴重心、肺、肝或惡性腫瘤患者。

激素失應答定義為經(jīng)潑尼松或相當于潑尼松0.75 mg/(kg·d)治療超過4周，患者仍處于活動期。激素依賴定義為激素治療能維持緩解，但停用激素3個月內(nèi)復發(fā)；或激素治療3個月后，潑尼松不能減量至10 mg/d。

根據(jù)嗜酸性粒細胞比例分為>2%組80例(A組)和≤2%非嗜酸性粒細胞組80例(B組)。所有患者治療前均以CDAI評估活動程度。

1.2 研究方法

1.2.1 研究設計 糖皮質(zhì)激素治療前收集患者基本人口學資料及臨床資料，如年齡、性別、蒙特利爾分型、既往治療情況、并發(fā)癥等。激素治療前采集外周血，收集患者嗜酸性粒細胞，并根據(jù)比例分為A組和B組。激素治療后門診規(guī)律隨訪，在用藥0、1、2、6個月通過CDAI評估疾病活動程度，采集外周血，記錄白細胞(WBC)、C反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)、血沉(ESR)指標。在激素治療前及治療后2個月行腸鏡檢查，以克羅恩病簡化內(nèi)鏡評分(simple endoscopic score for Crohn′s disease,SES-CD)[6]評估黏膜愈合情況。研究方法符合倫理學標準，經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會同意。

1.2.2 治療方案 兩組患者均予口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，相當于潑尼松0.75 mg/(kg·d)，總量不超過60 mg/d，加或不加用硫唑嘌呤1～1.5 mg/(kg·d)。若達到臨床緩解，則激素逐漸減量，每周減5 mg，減至20 mg/d后每周減2.5 mg直至停藥；若激素失應答或激素依賴則采用英夫利昔單抗升級治療。

1.2.3 臨床療效評估 定義CDAI<150分為臨床緩解；150～220為輕度活動；220～450為中度活動；>450為重度活動。臨床應答指治療后CD活動指數(shù)CDAI下降>100分以上，誘導緩解指治療后CDAI<150分，計算臨床應答率及誘導緩解率。SES-CD 0～2分為黏膜愈合，計算治療后黏膜愈合率。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，正態(tài)分布計量資料組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料組間比較采用2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料 共有160例患者納入本研究，A組及B組患者各80例，其中A組男46例，女34例，B組男44例，女36例。依據(jù)蒙特利爾分型，年齡、病變部位、疾病行為差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

依據(jù)CDAI評分，A組及B組激素治療前中、重度活動期患者分別為59例(73.8%)、21例(26.2%)和63例(78.8%)、17例(21.2%)，差異無統(tǒng)計學意義(2=0.55，P=0.46)。常見臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、體重減輕、血便、發(fā)熱等，兩組患者臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者既往用藥有糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗、硫唑嘌呤，用藥史差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患者蒙特利爾分型 例

表2 兩組患者CDAI、臨床表現(xiàn)及既往用藥史 例

2.2 兩組患者療效對比 A組及B組患者激素治療2個月后臨床應答率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),誘導緩解率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05),黏膜愈合率差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者療效對比 例(%)

兩組患者CRP、PCT、ESR、WBC均有所下降，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，組間比較時A組CRP、PCT下降更顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

炎癥指標A組B組P值治療前 CRP(mg/L)27.3±35.426.8±32.50.64 PCT(μg/L)0.3±0.20.3±0.20.82 ESR(mm/h)35.2±26.838.0±24.30.39 WBC(×109·L-1)9.6±3.310.1±4.60.41治療后 CRP(mg/L)9.3±8.411.8±7.2<0.01 PCT(μg/L)0.1±0.20.2±0.3<0.01 ESR(mm/h)16.3±22.817.2±21.10.14 WBC(×109·L-1)7.7±2.47.5±3.60.21

2.3 隨訪 兩組患者治療后均規(guī)律門診隨訪，隨訪時間≥6個月。在A組中，54例誘導緩解患者隨訪過程中5例復發(fā)；B組患者中，41例誘導緩解，其中3例復發(fā)，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。所有達到黏膜愈合的患者均在半年隨訪時間內(nèi)無復發(fā)。

3 討論

CD是炎癥性腸病(IBD)的一個亞型，多見于發(fā)達國家，而我國的發(fā)病率雖不及發(fā)達國家，但發(fā)病率逐年升高，逐漸成為我國的一種常見病。香港地區(qū)的一項流行病學調(diào)查顯示，該地區(qū)CD發(fā)病率在1981—2014年33年間升高146倍，由0.01/10萬人升高至1.46/10萬人[7-8]。國內(nèi)尚缺乏大型CD流行病學調(diào)查，臨床病例分析及區(qū)域內(nèi)患病率數(shù)據(jù)顯示，我國CD年發(fā)病率在(0.07～1.31)/10萬人之間[9-10]。不斷增加的患者數(shù)量，且并發(fā)癥多，缺乏特效藥物，給CD臨床治療帶來困難。提高CD診治效率，改善患者預后，成為迫切問題[11-16]。

CD的傳統(tǒng)治療方案包括糖皮質(zhì)激素、5-氨基水楊酸(5-ASA)和免疫抑制劑三類藥物。但Lim等[17]進行的對20項5-ASA治療CD的薈萃分析顯示，5-ASA對CD的治療效果與安慰劑無明顯差異。ECCO指南亦不推薦使用5-ASA治療CD[2]。免疫抑制劑有嘌呤類(硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤)、環(huán)孢素、甲氨蝶呤等。其中嘌呤類起效較慢，且不能單獨用于活動期CD；環(huán)孢素、甲氨蝶呤可用于急性期CD，但其嚴重的不良反應限制其臨床應用[18-19]。糖皮質(zhì)激素可促進抗炎細胞因子的轉(zhuǎn)錄，抑制炎性細胞因子的轉(zhuǎn)錄，抑制炎癥細胞的浸潤，產(chǎn)生抑制炎癥作用，可用于中重度活動性CD的誘導緩解，但其長期應用不良反應較大，部分患者存在激素無效或激素依賴。新型生物制劑如英夫利昔單抗等可用于上述治療無效的患者，但其價格高昂，使眾多患者望而怯步[20]。在有限的治療方案內(nèi)，如何提高治療的針對性，提高臨床療效成為緊迫問題。

嗜酸性粒細胞由骨髓干細胞分化而來，在骨髓內(nèi)成熟，通過循環(huán)系統(tǒng)，成熟的嗜酸性粒細胞進入結(jié)締組織，多見于腸道及呼吸道固有結(jié)締組織。嗜酸性粒細胞表達IgE及C3b受體，具有大量嗜酸性顆粒，可介導超敏反應和抗寄生蟲感染。CD患者病理活檢標本發(fā)現(xiàn)，病變部位腸表面上皮下嗜酸性粒細胞增多，是CD最早出現(xiàn)的改變之一。推測嗜酸性粒細胞在CD發(fā)展中發(fā)揮一定作用。

由于糖皮質(zhì)激素的廣泛抗炎作用，其常用于其他系統(tǒng)疾病，如呼吸系統(tǒng)疾病中的慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等[21]。部分研究顯示，外周血嗜酸性粒細胞增高的患者激素療效優(yōu)于外周血嗜酸性粒細胞低的患者[5]。那么，這一現(xiàn)象是否也適用于激素治療中重度CD患者呢？為探討這一問題，筆者根據(jù)激素治療前嗜酸性粒細胞比例分為嗜酸性粒細胞組及非嗜酸性粒細胞組，探究兩組患者臨床療效的差異。本研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細胞組患者臨床應答率及黏膜愈合率較非嗜酸性粒細胞組有增高趨勢，但尚無統(tǒng)計學意義。在臨床緩解率方面，嗜酸性粒細胞組顯著高于非嗜酸性粒細胞組，差異有統(tǒng)計學意義?？梢姡人嵝粤＜毎^高的中重度CD患者對激素治療反應更好。在炎癥指標方面，兩組患者CRP、PCT、ESR、WBC在激素治療后均有所下降，其中嗜酸性粒細胞組CRP、PCT下降較非嗜酸性粒細胞組更顯著，推測激素對嗜酸性粒細胞較高的患者抗炎效果更佳。

綜上所述，嗜酸性粒細胞較高的中-重度CD患者接受糖皮質(zhì)激素治療時臨床緩解率較高，CRP、PCT下降更顯著，提示外周血嗜酸性粒細胞可作為糖皮質(zhì)激素治療CD的生物學指標。