江西省九江市第五人民醫(yī)院精神科，江西 九江 332000

奧氮平治療精神分裂癥療效佳，耐受性顯著優(yōu)于第一代抗精神病藥，已成為抗精神病藥首選藥物[1]，但其長期作用易引起體重增加等代謝障礙，進(jìn)而增加心腦血管并發(fā)癥和早逝的風(fēng)險[2]。針對奧氮平引起體重增加的日常生活方式干預(yù)、行為治療等非藥物方式干預(yù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，目前主要藥物干預(yù)手段是二甲雙胍，療效并不理想，不良反應(yīng)報道不詳細(xì)[3]。前期研究發(fā)現(xiàn)黃連與肉桂配伍改善奧氮平致糖脂代謝紊亂的效果顯著優(yōu)于二甲雙胍，肉桂可提高黃連的藥效[4]。黃連的主要有效成分黃連素干預(yù)奧氮平引起體重增加的外周組織信號通路的研究較多[5-6]，干預(yù)奧氮平引起體重增加的中樞5羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)信號通路的研究尚未見報道。本研究旨在通過二甲雙胍、黃連與肉桂配伍干預(yù)奧氮平引起體重增加的藥效比較，為探尋奧氮平等第二代抗精神病藥引起體重增加的中樞5-HT信號通路的干預(yù)機(jī)制提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月至2018年7月住院單一口服奧氮平15mg/d治療后引起體重增加大于10%的精神分裂癥患者60例，按門診號順序隨機(jī)分配到黃連與肉桂顆粒配伍+模擬鹽酸二甲雙胍緩釋片組(A組，30例) 、鹽酸二甲雙胍緩釋片+模擬黃連與肉桂顆粒配伍(B組，30例) 組。A組患者因病情好轉(zhuǎn)出院失訪3例，27例患者中男19例、女8例，年齡(26.15±7.07)歲，精神分裂癥病程(6.89±2.42)個月；B組患者因病情好轉(zhuǎn)出院失訪2例，28例患者中男20例、女8例，年齡(25.57±6.05)歲，精神分裂癥病程(7.25±1.90)個月。兩組性別、年齡、病程差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)九江市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查批準(zhǔn)(九五醫(yī)倫字[2017]6號)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 精神分裂癥診斷采用《國際疾病分類(第10版)》標(biāo)準(zhǔn)；年齡在18～45周歲，未服過抗精神病藥、病程未超過1年；所有受試者對本研究方案內(nèi)容知情并簽署同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 嚴(yán)重自傷自殺、傷人毀物行為等難以管理者；伴有高血壓、心臟病、糖尿病等內(nèi)分泌疾病以及肝腎功能異常等重大軀體疾病者；妊辰或哺乳期婦女；結(jié)核病、艾滋病等慢性感染者；藥物依賴者。

1.4 干預(yù)方法 奧氮平(批號：171007，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司)從5 g/d開始，10d內(nèi)加到15 g/d，入組患者研究期間均維持奧氮平15 g/d劑量不變。A組給予黃連與肉桂顆粒(1∶0.5)(每0.5 g黃連顆粒相當(dāng)于黃連生藥3 g，批號：1710001W；每1g肉桂顆粒相當(dāng)于肉桂生藥3 g，批號：1711001W，華潤三九醫(yī)藥有限公司提供)配伍治療。每次黃連6 g與肉桂3 g，早、晚飯后各沖服1次；模擬鹽酸二甲雙胍緩釋片，用法：每次500 g，每日口服2次。B組給予鹽酸二甲雙胍緩釋片(批號：C012017316，北京中惠藥業(yè)有限公司)治療，每次500 g，每日口服2次；模擬黃連與肉桂顆粒配伍，用法：模擬黃連顆粒6 g與模擬肉桂顆粒3 g，早、晚飯后各沖服1次。兩組療程均為12周。

1.5 評定指標(biāo) 計算BMI；陽性和陰性癥狀量表：包括陽性癥狀分量表7個癥狀條目、陰性癥狀分量表7個癥狀條目、一般精神病理癥狀分量表16個癥狀條目，共30項(xiàng)內(nèi)容。嚴(yán)重度評分標(biāo)準(zhǔn)：采用1～7分的7級評分法；不良反應(yīng)量表(treatment emergent symptoms scale，TESS)：采用0～4分的5級評分法評定。

1.6 評定方法 1名專職護(hù)士統(tǒng)一負(fù)責(zé)治療基線和治療第4、8、12周末測量患者的身高、體重、腰圍；治療基線和治療第12周末評定PANSS、TESS，對評定者實(shí)施隨機(jī)方案隱藏，由4名不參加本課題研究的精神科主治醫(yī)師評估，對評定PANSS、TESS者進(jìn)行一致性培訓(xùn)，嚴(yán)格按照統(tǒng)一的指導(dǎo)語進(jìn)行，并于培訓(xùn)結(jié)束后對評定者進(jìn)行筆試和專家面試考核，考核合格的評定者對患者進(jìn)行問卷調(diào)查，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(ICC)≥0.96。

1.7 血樣采集及檢測 禁食12 h，清晨7時空腹抽取肘靜脈血2 mL用于檢測血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平。

1.8 安全性評定 治療基點(diǎn)、第12周末分別對兩組患者進(jìn)行生命體征觀察，包括體溫、心率、血壓、呼吸，治療基線和治療第12周末進(jìn)行心電圖、血常規(guī)和全套血生化檢查，評定TESS。

2 結(jié)果

2.1 體重、腰圍、BMI水平比較 治療基點(diǎn)兩組體重、腰圍和BMI水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.312～0.011，P=0.579～0.916)；治療第12周末，兩組體重、腰圍和BMI水平較治療基點(diǎn)顯著降低(t=41.213～3.217,P=0.000～0.003)，且A組體重、腰圍和BMI水平均顯著低于B組(F=9.314～4.995，P=0.003～0.026)。見表1。

指標(biāo)組別例數(shù)治療基點(diǎn)治療第4周末治療第8周末治療12周末t值P值體重/kgA組2768.56±8.2165.02±7.8764.85±7.8764.65±7.8233.0400.000B組2868.32±8.2668.21±8.1368.04±8.1267.98±8.133.9010.001F值0.0110.9732.8094.995P值0.9160.3250.0960.026腰圍/cm/A組2784.52±4.5581.67±4.2581.50±4.1681.22±3.9717.7790.000B組2884.11±4.2883.71±3.9683.64±3.7183.57±3.593.2170.003F值 0.1191.239 4.5529.314P值 0.7310.268 0.0340.003BMI/kg/m2A組2724.80±2.0223.52±1.9723.46±1.9523.39±1.9641.2130.000B組2824.52±1.6724.49±1.6324.42±1.6424.40±1.643.9320.001F值 0.3122.0384.0837.922P值 0.5790.311 0.0450.005

注：t值為同一組治療基點(diǎn)與治療12周末比較的t檢驗(yàn)值。

2.2 血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平比較 治療基點(diǎn)兩組TG、TC、HDL-C、LDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.354～0.005，P=0.554～0.947)；治療第12周末，兩組TG、TC、LDL-C水平較治療基點(diǎn)顯著降低(t=6.555～3.698，P=0.000～0.001)，且A組TG水平顯著低于B組(F=11.280，P=0.001)。見表2。

指標(biāo)組別例數(shù) 治療基點(diǎn) 治療第4周末 治療第8周末 治療12周末t值P值TGA組27 3.37±1.013.00±0.712.44±0.402.28±0.35 6.279 0.000B組28 3.29±1.063.17±0.972.75±0.622.51±0.30 4.935 0.000F值0.0800.148 3.98511.280P值0.7780.701 0.0480.001TCA組27 5.78±0.755.76±0.735.54±0.445.39±0.33 3.698 0.001B組28 5.67±0.645.66±0.645.54±0.545.49±0.50 4.570 0.000F值0.3540.678 0.3290.006P值0.5540.412 0.5670.937HDL-CA組27 1.24±0.231.25±0.201.26±0.141.28±0.13 -1.499 0.146B組28 1.25±0.371.25±0.321.25±0.281.27±0.24 -0.897 0.377F值0.0050.0030.0090.035P值0.9470.9590.9250.852LDL-CA組27 3.45±0.613.23±0.633.22±0.612.92±0.53 5.732 0.000B組28 3.41±0.633.36±0.593.24±0.563.01±0.54 6.555 0.000F值0.0410.1650.156 0.452P值0.8400.6850.694 0.502

注：t值為同一組治療基點(diǎn)與治療12周末比較的t檢驗(yàn)值。

2.3 PANNS總評分比較 治療基點(diǎn)兩組陽性癥狀、陰性癥狀和PANNS總評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.023～0.000，P= 0.879～0.982)；治療第12周末，兩組陽性癥狀、陰性癥狀和PANNS總評分差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.127～0.006，P=0.723～0.938)。見表3。

2.4 藥物不良反應(yīng)比較 A組在研究期間出現(xiàn)惡心、便秘、椎體外系反應(yīng)共6例，B組出現(xiàn)惡心、便秘、腹瀉、椎體外系反應(yīng)共7例，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率分別為22.22%(6/27)、25.00%(7/28)，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.150，P=0.928)；出現(xiàn)不良反應(yīng)的兩組患者TESS評分分別為(2.43±0.53)、(2.50±0.55)分，差異比較無統(tǒng)計學(xué)意義(F=0.148，P=0.864)。治療12周末兩組患者肝腎功能、血常規(guī)、心電圖檢查均正常。

表3 治療基點(diǎn)、治療第12周末兩組PANNS總評分比較 (分，

注：t值為同一組治療基點(diǎn)與治療12周末比較的t檢驗(yàn)值。

3 討論

3.1 黃連與肉桂配伍激活中樞5-HT信號通路 奧氮平抑制糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性可能是體重增加的原因之一，而奧氮平引起體重增加的主要原因可能是拮抗中樞5-HT2A/2C等神經(jīng)遞質(zhì)受體的作用結(jié)果[7]，引起食欲增強(qiáng)，機(jī)體能量的攝入超過消耗，多余的能量以脂肪形式貯存，引起體重增加。二甲雙胍可增加機(jī)體能量消耗[8]、減少白色脂肪組織積累[9]、降低患者的食欲以及抑制腸道葡萄糖的吸收[10]。黃連的主要有效成分黃連素能上調(diào)解偶聯(lián)蛋白2而促進(jìn)能量消耗，也能抑制小腸上皮細(xì)胞上二糖酶(主要是蔗糖酶、麥芽糖酶)活力而減少腸道吸收葡萄糖[11]。本研究結(jié)果表明，二甲雙胍、黃連與肉桂配伍均能顯著降低奧氮平引起的體重增加，但黃連與肉桂配伍降低體重增加的效果顯著優(yōu)于二甲雙胍。奧氮平等第二代抗精神病藥拮抗5-HT2A/2C受體，引起5-HT對中樞系統(tǒng)的厭食欲作用減弱[12]，導(dǎo)致食欲增強(qiáng)、體重增加。近來有研究發(fā)現(xiàn)，交泰丸(黃連與肉桂配伍)可顯著提升大腦中縫核、海馬5-HT水平[13]，激活5-HT1A受體(2～3周后突觸前5-HTlA受體激活的敏感性降低, 突觸后5-HT1A受體的敏感性不受影響)，直接抑制食欲肽能神經(jīng)元活動[14]，下調(diào)Orexin表達(dá)，抑制食欲。說明黃連與肉桂配伍可通過激活中樞5-HT信號通路干預(yù)奧氮平引起體重增加。

3.2 黃連與肉桂配伍多路徑調(diào)控脂代謝 Oh等[15]研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平等第二代抗精神病藥可抑制單磷酸腺苷酸活化蛋白激酶通路而促使脂肪合成增加、脂肪酸的氧化過程減弱，從而導(dǎo)致血脂異常。二甲雙胍、黃連主要有效成分黃連素可顯著增加AMPK磷酸化水平[16-17]，抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白mRNA的表達(dá)，減少脂質(zhì)合成[15]。本研究結(jié)果與上述文獻(xiàn)報道相近，二甲雙胍、黃連與肉桂配伍均可顯著降低TG、TC、LDL-C水平，但黃連與肉桂配伍降低TG水平存在明顯優(yōu)勢。可能原因有：黃連素能明顯增強(qiáng)肝臟超氧化物歧化酶的活性，阻止類脂質(zhì)的吸收及游離脂肪酸通過黏膜上皮細(xì)胞的再脂化作用[18]；黃連素可增強(qiáng)脂蛋白脂肪酶活性，有利于催化乳糜微粒和極低密度脂蛋白中TG的分解，同時黃連素具有降低血清游離脂肪酸的作用[19]。表明黃連與肉桂配伍較二甲雙胍有更多路徑調(diào)控脂代謝紊亂。

3.3 黃連與肉桂配伍多靶點(diǎn)作用中樞系統(tǒng) 黃連與肉桂配伍可增加中樞突觸間隙5-HT水平，加強(qiáng)對中樞多巴胺(DA)功能的抑制，改善精神分裂癥陽性癥狀[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后陽性癥狀、陰性癥狀和PANNS總評分較治療基點(diǎn)顯著降低，但兩組間差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，與上述報道結(jié)果不一致。正常精神活動狀態(tài)是中樞各種功能系統(tǒng)相互作用所形成的動態(tài)平衡(內(nèi)穩(wěn)態(tài))狀態(tài)，精神病癥狀是中樞機(jī)能動態(tài)平衡失調(diào)的表現(xiàn)。由此推測黃連與肉桂配伍不僅上調(diào)中樞突觸間隙5-HT水平，還可能多靶點(diǎn)作用于中樞系統(tǒng)，且相互作用不影響中樞機(jī)能動態(tài)平衡。本研究中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)很少、很輕微，沒有被試者因不良反應(yīng)而退出。

綜上，黃連與肉桂配伍干預(yù)奧氮平引起體重增加的效果顯著優(yōu)于二甲雙胍。但觀察療程較短，二甲雙胍、黃連與肉桂配伍對奧氮平引起體重增加和脂代謝異常的遠(yuǎn)期效果有待進(jìn)一步觀察；黃連與肉桂配伍干預(yù)奧氮平阻滯中樞5-HT信號通路的作用機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究。