趙航 葛晗明 張格娟 梁戰(zhàn)華

1.西安醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，西安 710077；2.西安市第三醫(yī)院，西安 710021；3.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遼寧大連 116044

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)退行性疾病，主要以靜止性震顫，肌肉僵直和運(yùn)動(dòng)減少為臨床癥狀。目前，國內(nèi)外用于治療中晚期帕金森病的主要方法是多種抗PD 藥物聯(lián)合或結(jié)合腦深部電刺激(deep brain stimulation GPi or STN，DBS)治療，但隨著病程進(jìn)展藥物劑量逐漸增加，相應(yīng)副作用如異動(dòng)癥等的發(fā)作愈發(fā)頻繁[1]，并且DBS 昂貴的治療費(fèi)用讓大多數(shù)患者望而卻步。

許多研究證明重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(Repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)可以通過調(diào)節(jié)帕金森病患者大腦運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的興奮性，改善其運(yùn)動(dòng)功能[2-4]，望達(dá)到治療帕金森病的目的，并且操作簡便、安全經(jīng)濟(jì)。低頻刺激可改善雙側(cè)上肢僵硬及行走功能[5]，本研究對PD 不同疾病類型進(jìn)行連續(xù)模式低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療，記錄其運(yùn)動(dòng)功能以及運(yùn)動(dòng)皮層靜息運(yùn)動(dòng)閾值(resting motor threshold,RMT)的變化，觀察治療效果并探討帕金森病患者運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性的變化。

1 資料及方法

1.1 一般資料及分組

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 部分帕金森患者表現(xiàn)為肢體震顫為主，部分患者肢體震顫不明顯，而強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)遲緩癥狀突出，帕金森病評分量表（Unified Parkinson’s Disease Rating Scale，UPDRS）運(yùn)動(dòng)評分分為震顫評分和非震顫評分兩部分[6]。依據(jù)平均震顫評分和平均非震顫評分，患者分為震顫為主型(tremor-dominant type,TDT)，強(qiáng)直與運(yùn)動(dòng)遲緩為主型(akinetic-rigid type,ART)，混合型(mixed type,MT)，本研究納入TDT、ART、MT 患者各20例，每一類型的PD 患者隨機(jī)抽取10 例分別進(jìn)行真刺激和偽刺激治療。

1.1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 該臨床研究已經(jīng)過醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選標(biāo)準(zhǔn)：1）病例均符合英國（UK）腦庫帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)；2）未經(jīng)過重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療；3）患者及其家屬均簽署知情同意書；4）具有良好的依從性，且無認(rèn)知功能障礙，可正常交流和溝通。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）帕金森綜合征（包括外傷性、血管性、腫瘤性、中毒性等）及帕金森疊加綜合征；2）嚴(yán)重持續(xù)性靜止性震顫的帕金森病患者（因其無法保證手部肌肉的完全放松，不能確定其可靠的靜息運(yùn)動(dòng)閾值）；3）既往有癲癇病史或癇性發(fā)作史者；4）既往有腦出血或腦部手術(shù)者；5）安裝有心臟起搏器或體內(nèi)有其他金屬植入物者；6）合并有嚴(yán)重的心、肝、腎等疾?。?）濫用藥物或酗酒史；8）CT 或MRI 顯示紋狀體鈣化、明顯的紋狀體腔隙性梗死、腦積水和腦白質(zhì)異常者。

1.1.3 研究對象 按上述標(biāo)準(zhǔn)篩選2014 年至2017年收集的帕金森資料庫中原發(fā)性帕金森病患者。入選患者共60 例，Hoehn-Yahr 分級3～4 期，均為右利手。60 例中震顫為主型，強(qiáng)直與運(yùn)動(dòng)遲緩為主型，混合型各20 例。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 治療采用Magstim Rapid2 重復(fù)經(jīng)顱磁刺激器(rTMS)。

所有研究對象均通過經(jīng)顱磁刺激測定左側(cè)大腦運(yùn)動(dòng)皮層到對側(cè)拇短展?。╝bductor pollicisbrevis，APB）的運(yùn)動(dòng)通路。雙極氯化銀電極記錄肌電活動(dòng)，記錄部位為拇短展肌。將粘性的表面電極以肌腹—肌腱的模式固定于拇短展肌，其中記錄電極置于肌腹，參考電極置于肌腱處，地線接于同側(cè)腕部。線圈先后放置于被檢肌肉對側(cè)的第一運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的手代表區(qū)(M1 區(qū))和同側(cè)第7 頸椎棘突旁，檢測并記錄靜息運(yùn)動(dòng)閾值。

對真刺激組研究對象予1Hz 低頻經(jīng)顱磁刺激，刺激其左側(cè)手代表區(qū)（C3 點(diǎn)），線圈要貼近患者頭部并與顱骨相切，磁場強(qiáng)度為110%靜息閾值，采用連續(xù)刺激模式，800 次脈沖，每日1 次，刺激10 天。

對偽刺激組研究對象線圈垂直放置刺激部位（C3 點(diǎn)），在刺激過程中，注意確保線圈位置固定不變，無磁場輸出，模擬聲音與真刺激組相同，用連續(xù)刺激模式，800 次脈沖，每日1 次，刺激10 天。

1.2.2 評價(jià)方法 首次連續(xù)模式低頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激干預(yù)前1 天以及末次干預(yù)后30 分鐘,2 周，4周分別測定運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位監(jiān)測下的靜息運(yùn)動(dòng)閾值，并應(yīng)用UPDRS 對患者臨床運(yùn)動(dòng)功能進(jìn)行評價(jià)。

UPDRS 評分：對入組的PD 患者均于“關(guān)期”采用UPDRS 量表評價(jià)其臨床癥狀，這樣可以最大限度地剔除藥物治療的影響,直觀評價(jià)rTMS 對運(yùn)動(dòng)癥狀的改善情況。評價(jià)經(jīng)低頻經(jīng)顱磁刺激治療前后所有受試者的UPDRS 量表第Ⅲ部分總分，并且單獨(dú)統(tǒng)計(jì)第Ⅲ部分中有關(guān)震顫、僵直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢步態(tài)及穩(wěn)定性的評分。

靜息運(yùn)動(dòng)閾值：RMT 是指放松狀態(tài)下在最佳刺激部位（拇短展?。┲饾u降低刺激強(qiáng)度，直到恰好能在10 次刺激內(nèi)有5 次刺激的波幅在50μv 以上，此時(shí)最小的刺激強(qiáng)度即為靜息運(yùn)動(dòng)閾值[7-9]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析所有數(shù)據(jù)，對服從正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示。組內(nèi)比較均采用配對t 檢驗(yàn)，三組間數(shù)據(jù)分析采用方差分析。組間比較采用單因素方差分析,其中兩兩比較采用LSD 法，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料對比

本研究納入的PD 患者震顫為主型(TDT)，強(qiáng)直與運(yùn)動(dòng)遲緩為主型(ART)，混合型(MT)各20 例。三組的平均年齡、男女比例、病程以及藥物治療劑量見表1，組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。真刺激組及偽刺激組患者基線資料比較見表2，2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 真刺激和偽刺激對UPDRS 評分的影響

治療前、末次刺激后30 分鐘內(nèi)、末次刺激2周后以及4 周對患者進(jìn)行UPDRS 評分結(jié)果見表3。在治療前兩組患者的UPDRS 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；末次治療后30 分鐘、末次治療2周后以及4 周后，真刺激組UPDRS 評分明顯低于同組治療前（P＜0.05），偽刺激組UPDRS 評分與同組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。真刺激組治療后3 個(gè)時(shí)點(diǎn)的UPDRS 評分低于偽刺激組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 真刺激和偽刺激對RMT 的影響

治療前、末次刺激后30 分鐘內(nèi)、末次刺激2 周后以及4 周測定患者RMT 結(jié)果見表3。在治療前兩組患者的RMT 評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；末次治療后30 分鐘、末次治療2 周后以及4 周后，兩組RMT 評分與同組治療前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后兩組間同一時(shí)點(diǎn)RMT 比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3 組PD 患者性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表1 3 組PD 患者性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表2 真?zhèn)未碳そM性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表2 真?zhèn)未碳そM性別、年齡、病程、藥物使用情況(n，±s)

表3 真刺激組及偽刺激組治療前后UPDRS Ⅲ、RMT 評分對比（±s）

表3 真刺激組及偽刺激組治療前后UPDRS Ⅲ、RMT 評分對比（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05，與偽刺激組比較bP＜0.05

3 討論

經(jīng)顱磁刺激越來越多地應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，特別是癥狀明顯的中晚期帕金森病[10-13]。目前諸多小樣本的臨床研究認(rèn)為經(jīng)顱磁刺激的治療效果比較確切，可改善PD 患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙,關(guān)鍵參數(shù)包括刺激部位,頻率和脈沖數(shù)[14],并且rTMS 治療具有非侵入性、依從性和耐受性良好等優(yōu)點(diǎn)。

rTMS 通過脈沖磁場作用于腦組織,誘發(fā)一定強(qiáng)度的感生電流,使神經(jīng)細(xì)胞去極化并產(chǎn)生誘發(fā)電位。若在神經(jīng)元不應(yīng)期進(jìn)行刺激,將興奮更多水平走向的聯(lián)接神經(jīng)元,產(chǎn)生興奮性突觸后電位總和,使皮層之間的興奮抑制聯(lián)系失去平衡。

本研究結(jié)果提示真刺激組給予rTMS 治療后2周、4 周后患者UPDRS 評分明顯降低，可能是通過rTMS 刺激后多巴胺濃度升高而改善患者運(yùn)動(dòng)癥狀[15]，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為給予大鼠頭顱前部20HZrTMS 治療后，大鼠海馬及紋狀體細(xì)胞外多巴胺濃度增高[16]，另有學(xué)者利用大腦影像學(xué)證實(shí)rTMS 治療可使得人紋狀體中多巴胺濃度增高[17]。

rTMS 不同的刺激參數(shù)、不同的位置及不同的皮質(zhì)生理狀態(tài),可產(chǎn)生不同的生物學(xué)效應(yīng)[18]。針對PD 的治療有低頻刺激及高頻刺激，很多學(xué)者認(rèn)為低頻刺激可改善運(yùn)動(dòng)障礙中的震顫癥狀，高頻刺激可改善強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及非運(yùn)動(dòng)癥狀中情緒低落，興趣缺乏等表現(xiàn)，多選擇高低頻結(jié)合方式治療。

目前，對于單用低頻刺激治療PD 患者運(yùn)動(dòng)癥狀研究較少，本研究選擇左側(cè)手代表區(qū)（C3 點(diǎn)）為低頻經(jīng)顱磁刺激刺區(qū),并納入了震顫為主型、強(qiáng)直與運(yùn)動(dòng)遲緩為主型、混合型三個(gè)類型[19]。以觀察除了對震顫癥狀為主的患者，低頻刺激對強(qiáng)直及運(yùn)動(dòng)遲緩為主的患者是否可減少UPDRS 評分。此外，本研究發(fā)現(xiàn),rTMS 不僅對直接刺激的C3 點(diǎn)產(chǎn)生影響，還影響到遠(yuǎn)隔部位皮質(zhì)枕區(qū)的腦電活動(dòng),推測低頻磁刺激前額區(qū)可間接改變大腦皮質(zhì)功能狀態(tài),提高其對低頻直接作用的反應(yīng)性。其可能作用機(jī)制為反復(fù)磁刺激可降低突觸傳導(dǎo)閾值,使突觸變得相對活躍,從而形成新的傳導(dǎo)通路,提高神經(jīng)系統(tǒng)功能聯(lián)系。通過促進(jìn)突觸可塑性的變化,實(shí)現(xiàn)神經(jīng)組織可塑的變化[20],進(jìn)而改善大腦整體功能活動(dòng)狀態(tài)。本研究結(jié)果表明，接受低頻磁刺激治療不僅可以暫時(shí)改善PD 患者的臨床癥狀，而且停止刺激后的一段時(shí)間內(nèi)仍在起作用。但rTMS 的安全性仍需進(jìn)一步觀察,原因在于點(diǎn)燃效應(yīng)所產(chǎn)生的長期或短期腦部損害[21]。有學(xué)者認(rèn)為,在安全指導(dǎo)所推薦的治療參數(shù)范圍內(nèi)操作是安全的[22]。本研究中少數(shù)患者出現(xiàn)了頭痛、頭暈 等輕微不良反應(yīng)，大多在治療開始時(shí)出現(xiàn),隨治療進(jìn)程逐步消失。

綜上所述,本研究提示rTMS 可以作為一種無痛、安全、有效的非藥物干預(yù)治療PD 方法。但目前,目前已觀察到在改善PD 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀方面rTMS 較為明顯，但研究納入的病例數(shù)較少，觀察其對非運(yùn)動(dòng)癥狀療效還需要提高樣本量及較長時(shí)間隨機(jī)雙盲對照研究,尋找更為有效的刺激參數(shù)和刺激方式,制定更科學(xué)、合理的刺激方法，為各期PD 的治療積累經(jīng)驗(yàn)，以提高療效。