趙宇 劉洋

四川大學華西醫(yī)院特需醫(yī)療中心，成都 614000

受生活方式影響，糖尿病患病率增高趨勢顯著。研究顯示，2017年全球糖尿病患者約為3.79億，預計到2035年將增長到5.92億[1]。而目前中國糖尿病患者數(shù)量約有1.3億，另有4.9億患者進入糖尿病前期[2]。糖尿病患者大多治療依從性差，血糖控制效果欠佳，進而誘發(fā)慢性并發(fā)癥，導致患者生活質(zhì)量下降。目前對糖尿病并發(fā)癥的研究主要集中在大血管病變、周圍神經(jīng)病變和糖尿病腎病等方面，對非酒精性脂肪肝病（non alcoholic fatty liver disease,NAFLD）關(guān)注較少。非酒精性脂肪肝病的發(fā)生主要和胰島素抵抗、2型糖尿病及肥胖等因素有關(guān)，主要區(qū)分于過度飲酒導致的酒精性脂肪肝病[3]。在歐美國家非酒精性脂肪肝病是導致肝功能異常的主要原因，患病率高達20%～25%，而在2型糖尿病中患病率可達60%～90%[4]。該病可進展為非酒精性脂肪肝炎，最終發(fā)展為肝硬化或肝癌。因此，早期發(fā)現(xiàn)2型糖尿合并非酒精性脂肪肝病的高風險個體是亟待解決的問題。

促代謝因子(Betatrophin)主要由肝細胞表達。研究發(fā)現(xiàn)Betatrophin在血脂異常、胰島素抵抗及糖尿病患者中表達水平異常，可能介導了糖脂代謝紊亂[5]。而糖脂代謝紊亂與非酒精性脂肪肝病的發(fā)生密切相關(guān)，因此有學者認為Betatrophin可能對非酒精性脂肪肝病有一定預測價值[6]。本次研究觀察了93例2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝病患者Betatrophin表達水平，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2017年9月至2019年3月收治的93例2型糖尿病患者作為病例組，按照是否合并非酒精性脂肪肝病分為合并NAFLD組與未合并NAFLD組，另選取50例健康體檢者作為對照組。對照組50例，男性32例，女性18例，年齡41～59歲，平均年齡(52.03±5.76)歲。合并NAFLD組患者44例，男性患者28例，女性患者16例，年齡38～57歲，平均年齡(47.23±8.61)歲。未合并NAFLD組患者49例，男性患者28例，女性患者21例，年齡43～62歲，平均年齡(56.27±9.15)歲。一般資料組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者入組前簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標準

納入標準：按《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]確診為2型糖尿??；非酒精性脂肪肝病依據(jù)《非酒精性脂肪性肝病診療指南》[8]診斷；自愿入組參與研究。

排除標準：合并酒精性脂肪肝、藥物性肝損傷、慢性肝炎；合并其他正在治療的肝腎疾??；合并嚴重全身感染；合并惡性腫瘤或心腦血管疾?。患谞钕俟δ墚惓?；合并自身免疫性疾??；妊娠期婦女；不愿參與研究者。

1.3 研究方案

患者入組后禁食8 h，抽取5 mL肘靜脈血，檢測Betatrophin、空腹胰島素(FINS)、空腹葡萄糖(FPG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、甘油三酯(TG)等指標。其中血糖采用葡萄糖氧化酶法檢測；血脂采用均相測定法檢測；FINS采用放射免疫法檢測；HbA1c采用高效液相色譜法檢測；Betatrophin采用酶聯(lián)免疫分析測定。同時，登記患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓等指標。采用統(tǒng)計學方法分析兩組患者臨床資料。

1.4 統(tǒng)計學分析

對本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS21.0進行分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以(±s)表示，并采用t檢驗，組間差異有統(tǒng)計學意義的指標進行Logistic多因素回歸分析，相關(guān)性采用spearman’s相關(guān)性分析，預測價值采用受試者工作曲線分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 病例組與對照組臨床資料比較

病例組與對照組FPG、FINS、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Betatrophin等指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 病例組與對照組臨床資料比較

2.2 合并NAFLD組與未合并NAFLD組臨床資料比較

合并NAFLD組與未合并NAFLD組年齡、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Betatrophin等指標比較差異均有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。見表2。

2.3 影響2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的多因素回歸分析

多因素分析發(fā)現(xiàn)Betatrophin與TG是2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的獨立危險因素(P＜0.05)。相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，Betatrophin與TG呈正相關(guān)(r=0.504，P＜0.05)。見表3。

2.4 Betatrophin對非酒精性脂肪肝病的預測價值

Betatrophin預測非酒精性脂肪肝病的ROC曲線下面積為0.658，具有一定預測價值(P=0.003)。

3 討論

2型糖尿病是糖尿病的主要類型，中國2型糖尿病患病率高達10.78%，患病人數(shù)居于世界首位[9]。該病相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率高，致死率及致殘率居高不下。研究顯示，糖尿病發(fā)病后10年內(nèi)至少發(fā)生1種并發(fā)癥的患者占比為32%～63.1%[10]。非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中較為常見。有研究證實，非酒精性脂肪肝病是導致2型糖尿病患者發(fā)生肝功能衰竭的首要因素[11]。糖尿病相關(guān)并發(fā)癥一旦發(fā)生，藥物治療極難逆轉(zhuǎn)。因此，早期防控相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生是改善預后的關(guān)鍵。

Betatrophin最初在小鼠肝臟細胞中被發(fā)現(xiàn)，具有促進β細胞增殖的功能[12]。近年來發(fā)現(xiàn)Betatrophin在2型糖尿病患者中異常表達，可能與相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)[13-14]。本次研究發(fā)現(xiàn)，病例組Betatrophin表達水平顯著高于對照組，與FPG、FINS、HbA1c、TC、TG、LDL-C等血糖血脂指標呈現(xiàn)相同趨勢，而與HDL-C呈現(xiàn)相反趨勢。Chen等[15]的研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者Betatrophin并未顯著高于健康對照組。但多數(shù)研究結(jié)果表明Betatrophin表達水平在2型糖尿病患者中高水平表達，與本次研究結(jié)論相符[16-17]。有研究曾指出Betatrophin高水平表達可調(diào)節(jié)誘導胰島β細胞增殖，進而調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[18]。但近年來研究發(fā)現(xiàn)敲除小鼠Betatrophin基因后葡萄糖穩(wěn)態(tài)并未明顯改變[19]。進一步研究也未發(fā)現(xiàn)人類胰島β細胞對增高的Betatrophin有明顯反應[20]。而臨床研究發(fā)現(xiàn)Betatrophin與2型糖尿病患者血脂和血糖變化有相關(guān)性，推測Betatrophin可能通過與ANGPLT3的相互作用介導了血脂和血糖調(diào)節(jié)過程[21]。

本次研究發(fā)現(xiàn)，合并NAFLD組與未合并NAFLD組年齡、BMI、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Betatrophin等指標比較差異均有統(tǒng)計學意義，表明合并酒精性脂肪肝病者與未合并者在血糖和血脂代謝方面存在較大差異。非酒精性脂肪肝病發(fā)病機制尚未明確，目前仍處于假說階段。“二次打擊”學說是其中較為流行的一種。該學說認為胰島素抵抗導致的脂質(zhì)在肝臟大量堆積是誘發(fā)非酒精性脂肪肝病的第一次打擊。較多臨床研究也證實甘油三酯高水平表達與非酒精性脂肪肝病密切相關(guān)[22]。而血脂水平也被發(fā)現(xiàn)與Betatrophin水平有著密切聯(lián)系。Ebert等[23]的研究將小鼠Betatrophin基因敲除后LDL-C和TG水平顯著降低，而在Betatrophin高水平表達時小鼠TG水平又呈現(xiàn)增高趨勢，LPL活性也明顯上升。本次研究證實，Betatrophin與TG是2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的獨立危險因素，且Betatrophin與TG呈正相關(guān)(r=0.504，P＜0.05)。推測Betatrophin可能通過影響TG表達水平介導非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中的發(fā)生發(fā)展。Xie等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，肝臟脂肪含量與血清Betatrophin水平呈正相關(guān)，可用作非酒精性脂肪肝病潛在的生物標志物。本次研究發(fā)現(xiàn)Betatrophin預測2型糖尿病發(fā)生非酒精性脂肪肝病的ROC曲線下面積為0.658，具有一定預測價值(P=0.003)。

表2 合并NAFLD組與未合并NAFLD組臨床資料比較

表3 影響2型糖尿病患者合并非酒精性脂肪肝的多因素回歸分析

綜上所述，Betatrophin可能通過影響血脂代謝導致大量脂肪在肝臟積累，進而促進非酒精性脂肪肝病在2型糖尿病患者中的發(fā)生發(fā)展，對預測非酒精性脂肪肝病也有一定應用價值。但本次研究也存在一定局限，受樣本量影響未對非酒精性脂肪肝病患者進一步分組研究，Betatrophin對該病病情進展的影響作用有待進一步驗證。