張新科，司小萌，郭培霞

在我國(guó)胃癌的死亡率占到了所有惡性腫瘤死亡率的近三分之一，胃癌根治術(shù)是目前治療胃癌的主要方法之一［1-2］。老年人隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體的各器官功能相對(duì)低下，術(shù)后恢復(fù)能力下降，術(shù)后傷口疼痛會(huì)刺激炎性反應(yīng)的產(chǎn)生，從而不利于病人后期的康復(fù)。術(shù)后認(rèn)知障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一種急性精神紊亂綜合征，有研究報(bào)道顯示老年病人進(jìn)行全麻手術(shù)后產(chǎn)生認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率較高［3］，認(rèn)知功能障礙發(fā)展到最后會(huì)造成永久的認(rèn)知障礙，最終導(dǎo)致獨(dú)立生活能力喪失［4］。右美托咪定是一種高選擇性α2腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有良好的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜以及抗焦慮作用且對(duì)病人意識(shí)的影響程度較小，并且具有一定的抗炎作用［5-6］。本次研究通過(guò)觀察評(píng)價(jià)右美托咪定對(duì)老年病人胃癌根治術(shù)后炎癥因子及術(shù)后認(rèn)知功能的影響，探討右美托咪定的抗炎作用及對(duì)POCD的影響，為老年胃癌根治術(shù)病人臨床麻醉藥物的選擇提供一定的研究依據(jù)，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月至2018年2月南陽(yáng)市中心醫(yī)院外科收治予胃癌根治術(shù)治療的老年病人60例作為研究對(duì)象，其中男性41例，女性19例，年齡范圍為65～75歲，體質(zhì)量范圍為55～78 kg，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對(duì)照組，每組30例。觀察組病人在麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵入0.5μg/kg的右美托咪定，泵注15 min，術(shù)中右美托咪定維持劑量為0.2 μg·kg-1·min-1；對(duì)照組給予同體積的0.9%氯化鈉溶液靜脈注射。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)［7］（1）符合美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society Anesthesiology，ASA）分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；（2）年齡范圍為65～75歲，體質(zhì)量范圍為50～80 kg，精神狀態(tài)良好；（3）術(shù)前凝血功能正常且腹壁皮膚無(wú)破損感染；（4）在手術(shù)之前未服用過(guò)精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物及具有麻醉性鎮(zhèn)痛藥物史的病人；（5）無(wú)先天性疾病，嚴(yán)重的心肺肝腎疾病及藥物過(guò)敏史；（6）術(shù)前術(shù)后各項(xiàng)檢查資料完整；（7）病人簽署知情同意書。研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)（1）心、肺、肝、腎功能異常以及存在肝、肺和腹腔轉(zhuǎn)移的病人；（2）有藥物過(guò)敏史的病人；（3）術(shù)前檢查存在凝血功能障礙的病人；（4）在手術(shù)之前服用過(guò)精神藥物、鎮(zhèn)靜藥物及具有麻醉性鎮(zhèn)痛藥物史的病人；（5）病人患有對(duì)本次研究有影響的免疫及內(nèi)分泌疾病；（6）手術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的病人。

1.4 主要藥品硫酸阿托品注射液（2 mL：1 mg，天津藥業(yè)集團(tuán)新鄭股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)61702093）鹽酸右美托咪定注射液（2 mL：200μg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)170213BP）；枸櫞酸芬太尼（10 mL：0.5 mg，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)71D02023）；注射用鹽酸瑞芬太尼（1 mg，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，生產(chǎn)批號(hào)70A02051）；異丙酚（20 mL：200 mg，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20170207）；順苯磺酸阿曲庫(kù)銨粉針劑（10 mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)17021621）；咪達(dá)唑侖注射液（1 mL：5 mg，江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)71F10221）；0.9%氯化鈉注射液（河南利欣制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)S1702053）。

1.5 主要儀器與試劑盒麻醉機(jī)（江蘇泰興奧凱醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：MJ-560B1）；監(jiān)護(hù)儀（BeneV-iewT9，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；電子鎮(zhèn)痛泵（南京寧創(chuàng)醫(yī)療設(shè)備有限公司，型號(hào)：BA-3型）；人B因子（BF）酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（上海高創(chuàng)化學(xué)科技有限公司，批號(hào)503183），TNF-α酶聯(lián)免疫分析（ELISA）試劑盒（武漢博士德生物工程有限公司，批號(hào)EK0525）。

1.6 麻醉方式［8］所有病人在術(shù)前禁食禁水8 h且均未使用術(shù)前鎮(zhèn)痛藥，采用全憑靜脈麻醉，常規(guī)開(kāi)通靜脈通路，麻醉誘導(dǎo)前10 min靜脈推注阿托品0.5 mg，常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖（ECG）、血壓（BP）、心率（HR）及血氧飽和度（SpO2）。觀察組麻醉誘導(dǎo)前靜脈泵入0.5μg/kg的右美托咪定，泵注15 min；對(duì)照組泵注等體積的0.9%氯化鈉注射液；觀察組術(shù)中右美托咪定維持劑量為0.2 μg·kg-1·min-1，對(duì)照組采用相同劑量的0.9%氯化鈉注射液持續(xù)輸注。兩組麻醉誘導(dǎo)和維持相同：靜脈推注咪達(dá)唑侖0.05 mg/kg、丙泊酚2.5 mg/kg、芬太尼3.5 μg/kg和順式阿曲庫(kù)胺1.5 mg/kg，誘導(dǎo)后經(jīng)口行氣管插管，氣管插管后行機(jī)械通氣，常規(guī)給予頸內(nèi)靜脈穿刺置管。麻醉維持：術(shù)中兩組均持續(xù)泵注順式阿曲庫(kù)胺 1 μg·kg-1·min-1，靜脈輸注異丙酚 150 μg·kg-1·min-1，瑞芬太尼 0.1 μg·kg-1·min-1。于手術(shù)結(jié)束前10 min停止麻醉藥物的輸注，術(shù)后所有病人均采用靜脈自控鎮(zhèn)痛。兩組病人麻醉均由同一麻醉醫(yī)師進(jìn)行操作。

1.7 觀察指標(biāo)①兩組病人術(shù)前30 min（T1）、術(shù)畢（T2）、術(shù)后24 h（T3）、48 h（T4）抽取外周靜脈血，4℃離心（4 000 r/min）15 min，取上清，置于-80℃超低溫冰箱保存待測(cè)。比較兩組病人術(shù)前30 min（T1）、術(shù)畢（T2）、術(shù)后24 h（T3）、48 h（T4）血清中白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）水平及血清神經(jīng)損傷標(biāo)志物中樞神經(jīng)特異性蛋白（S100β），神經(jīng)特異性烯醇化酶（NSE）水平。②術(shù)前30 min（T1）、術(shù)畢（T2）、術(shù)后24 h（T3）、48 h（T4）采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）進(jìn)行評(píng)分，術(shù)后MMSE評(píng)分低于術(shù)前2分以上，且總分≤24分，認(rèn)定為POCD［9］。評(píng)價(jià)兩組病人術(shù)后認(rèn)知功能。③術(shù)后24 h兩組病人不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)進(jìn)行，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行。與同組術(shù)前（T1）比較，不同時(shí)間點(diǎn)的比較采用重復(fù)測(cè)量資料的方差分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、體質(zhì)量、性別、手術(shù)時(shí)間以及ASA分級(jí)等各項(xiàng)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對(duì)照組一般資料比較

2.2 兩組病人各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較與同組術(shù)前（T1）比較，兩組病人各時(shí)間點(diǎn)IL-6、IL-10、TNF-α濃度均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），T2、T3時(shí)間點(diǎn)S100β、NES濃度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組術(shù)后T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)IL-6、TNF-α、S100β以及NES濃度均低于對(duì)照組（P＜0.05），IL-10濃度高于對(duì)照組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2胃癌根治術(shù)治療60例觀察組和對(duì)照組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較/（n＝30，±s）

表2胃癌根治術(shù)治療60例觀察組和對(duì)照組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血漿中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比較/（n＝30，±s）

注：IL-6為白細(xì)胞介素6；IL-10為白細(xì)胞介素-10；TNF-α為腫瘤壞死因子α；S100β為中樞神經(jīng)特異性蛋白；NSE為神經(jīng)特異性烯醇化酶，與同一時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組進(jìn)行比較，aP＜0.05，與同組T1時(shí)間點(diǎn)比較，bP＜0.05

組別對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組對(duì)照組觀察組T4（術(shù)后48 h）195.07±15.11b 117.64±18.31ab 41.69±15.32b 62.78±16.33a b 35.56±6.47b 28.66±7.49a b 0.143±0.028 0.131±0.011a 6.69±1.34 6.77±2.01a例數(shù)30 30 30 30 30 30 30 30 30 30指標(biāo)IL-6/（mmol/L）IL-10/（mmol/L）TNF-α/（pg/mL）S100β/（μg/L）NSE/（μg/L）T1（術(shù)前30 min）93.77±10.13 95.23±13.09 24.45±6.23 25.05±7.65 13.37±4.15 14.75±4.73 0.133±0.023 0.136±0.021 6.41±1.72 6.35±2.07 T2（術(shù)畢）449.57±26.22b 407.33±32.92a b 36.44±6.28b 47.16±9.73a b 29.74±8.49b 21.45±6.67a b 0.235±0.057b 0.182±0.033a b 11.45±1.43b 8.37±1.44a b T3（術(shù)后24 h）273.75±20.07b 205.75±27.11ab 40.54±9.87b 50.88±10.07a b 33.79±9.67b 25.32±10.49a b 0.201±0.021b 0.166±0.013a b 8.88±1.79b 7.37±1.93a b

2.3 兩組病人各時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分變化情況與同組T1時(shí)間點(diǎn)比較，觀察組與對(duì)照組病人術(shù)后24 h的MMSE評(píng)分變化均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與觀察組比較，對(duì)照組術(shù)后24 h的MMSE評(píng)分變化低于觀察組（P＜0.05），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對(duì)照組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分變化情況/±s

表3 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對(duì)照組各個(gè)時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分變化情況/±s

注：與同一時(shí)間段對(duì)照組進(jìn)行比較aP＜0.05，與同組T1時(shí)間點(diǎn)比較bP＜0.05

T3（術(shù)后48 h）26.05±3.34 26.88±3.01 1.011 0.316組別對(duì)照組觀察組t值P值例數(shù)30 30 T1（術(shù)前30 min）26.91±2.31 26.38±3.01 0.765 0.447 T2（術(shù)后24 h）21.33±2.79b 24.06±3.23a b 3.503 0.001

2.4 兩組病人術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較觀察組不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.7%，顯著低于對(duì)照組23.3%（χ2＝10.039，P＝0.003），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

表4 胃癌根治術(shù)60例觀察組和對(duì)照組術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率比較/例（%）

3 討論

POCD是一種老年人術(shù)后常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，臨床上表現(xiàn)為記憶力受損、焦慮以及人格的改變，嚴(yán)重的甚至?xí)霈F(xiàn)精神錯(cuò)亂，其具體發(fā)病原因不明，研究發(fā)現(xiàn)高齡是其發(fā)生發(fā)展的重要因素之一，手術(shù)中全身麻醉對(duì)病人術(shù)后認(rèn)知功能也會(huì)產(chǎn)生一定的影響［9］。炎癥反應(yīng)和POCD之間也存在著密切聯(lián)系，炎癥反應(yīng)的研究是POCD發(fā)病機(jī)制研究過(guò)程中的中心環(huán)節(jié)［10］。TNF-α作為炎癥反應(yīng)發(fā)生的起始因子，在創(chuàng)傷早期迅速升高，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，加劇損傷，能夠誘導(dǎo)IL-6的表達(dá)［11］。IL-6作為一種促炎細(xì)胞因子，參與全身炎癥反應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)，反映出機(jī)體炎癥的嚴(yán)重程度，其濃度高低與組織的損傷程度密切相關(guān)，濃度越高表示組織損傷程度越高，研究表明這些細(xì)胞因子能夠通過(guò)血腦屏障，改變細(xì)胞膜的通透性造成細(xì)胞水腫，影響突觸的連接功能，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的失憶反應(yīng)，導(dǎo)致認(rèn)知功能受損［12］。IL-10屬于抗炎因子，在炎癥反應(yīng)過(guò)程中抑制TNF-α以及IL-6等炎癥因子的釋放，從而有效減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)［13-14］。

血清中的S100β，NES是常用的腦損傷指標(biāo)，分別代表了神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)細(xì)胞的損傷程度［15］。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)POCD病人術(shù)后血清中S100β水平顯著升高，血清中的S100β，NES水平反映了病人神經(jīng)損傷程度，可以用于評(píng)價(jià)術(shù)后認(rèn)知功能障礙［9］。鹽酸右美托咪定能夠抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo)至腦，產(chǎn)生一定的鎮(zhèn)靜作用，在降低病人應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)，減少炎癥因子釋放［16］。本次研究結(jié)果顯示與術(shù)前比較，兩組病人術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)IL-6、IL-10、TNF-α濃度均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），觀察組術(shù)后T2、T3、T4時(shí)間點(diǎn)上IL-6、TNF-α、S100β以及NES濃度均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），IL-10濃度顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明右美托咪定能夠在一定程度上提高IL-10水平，降低TNF-α，IL-6的水平，有一定的抗炎作用，造成這一結(jié)果的原因可能是由于右美托咪定能夠提高蛋白酶活性，降低核因子κB介導(dǎo)的下游炎性因子的釋放最終起到抗炎作用，有效減輕腦損傷程度，降低POCD的發(fā)生率［17-18］。

MMSE是目前最常用的一種認(rèn)知功能檢測(cè)方式，總分為30分，分?jǐn)?shù)越高說(shuō)明其認(rèn)知功能越好［19］。本次研究結(jié)果顯示與術(shù)前比較術(shù)后兩組病人的MMSE評(píng)分均顯著下降（P＜0.05），觀察組病人的MMSE評(píng)分顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明胃癌根治術(shù)會(huì)對(duì)老年病人術(shù)后的認(rèn)知功能產(chǎn)生一定的影響，右美托咪定能夠有效減輕病人術(shù)后認(rèn)知功能下降程度，從而起到預(yù)防POCD的作用。

要提高老年病人術(shù)后的預(yù)后以及生活質(zhì)量就必須要重視術(shù)后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，減輕不良反應(yīng)的發(fā)生率，阿片類藥物在使用過(guò)程中會(huì)引起惡心嘔吐、瘙癢、呼吸抑制等不良反應(yīng)，右美托咪定與阿片類藥物的協(xié)同作用能夠增強(qiáng)其止痛作用且有效減輕不良反應(yīng)的產(chǎn)生，其抗焦慮的作用還能有效減輕病人在導(dǎo)尿管留置中的不適反應(yīng)，是臨床常用的輔助鎮(zhèn)靜藥物［20］。本次研究結(jié)果顯示術(shù)后24 h觀察組病人的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

綜上所述，右美托咪定用于老年胃癌根治術(shù)，能夠有效抑制術(shù)后的炎性反應(yīng)及認(rèn)知功能障礙的產(chǎn)生，降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，有助于病人的術(shù)后恢復(fù)。