潘云楓，王演怡，陳靜雯，范怡梅

綜述

線粒體代謝介導(dǎo)的表觀遺傳改變與衰老研究

潘云楓，王演怡，陳靜雯，范怡梅

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院，南京 210093

線粒體是細(xì)胞物質(zhì)代謝與能量代謝的中心，在多種生理和病理過程中扮演著重要角色。表觀遺傳修飾是一種獨立于DNA序列并在建立與維持特定基因表達譜中發(fā)揮主要作用的遺傳調(diào)控模式。近年來的研究表明，線粒體能量代謝通過中間產(chǎn)物，介導(dǎo)線粒體–核信號的傳遞，調(diào)節(jié)染色質(zhì)的表觀修飾狀態(tài)，進而影響基因表達。線粒體代謝紊亂可以誘導(dǎo)表觀遺傳重編程，進而啟動衰老表型及退行性疾病的發(fā)生。本文綜述了線粒體代謝與染色質(zhì)表觀遺傳修飾關(guān)系的研究進展，探討了線粒體應(yīng)激在染色質(zhì)重組中發(fā)揮的作用，展望了其在認(rèn)知功能障礙等衰老相關(guān)性疾病研究中的前景。

線粒體代謝；DNA甲基化；組蛋白修飾；衰老；UPRmt

表觀遺傳修飾是一種獨立于DNA序列并在建立與維持特定基因表達譜中發(fā)揮主要作用的遺傳調(diào)控模式。DNA甲基化和組蛋白乙酰化及甲基化是表觀遺傳修飾的主要形式。線粒體呼吸鏈氧化磷酸化過程的某些中間分子(如S-腺苷蛋氨酸(S-adenosy-lmethionine, SAM)、α-酮戊二酸(α-Ketoglutaric acid, α-KG)、乙酰輔酶A(acetyl coenzyme A, acetyl-CoA)及氧化型的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide, NAD+)等)，是參與表觀遺傳修飾酶活性調(diào)控的輔酶因子。而伴隨衰老的線粒體能量代謝障礙將導(dǎo)致細(xì)胞氧化磷酸化呼吸鏈相關(guān)分子水平異常，進而影響基因組表觀修飾狀態(tài)，并改變相關(guān)基因表達[1,2]。這一發(fā)現(xiàn)為線粒體在相關(guān)病理過程中的調(diào)節(jié)作用提供了新見解。

本文在對線粒體代謝和表觀遺傳修飾簡要介紹的基礎(chǔ)上，對近年來關(guān)于線粒體代謝介導(dǎo)染色質(zhì)表觀遺傳修飾的相關(guān)研究進行綜述，對線粒體應(yīng)激在染色質(zhì)重組中發(fā)揮的作用展開討論，并對該領(lǐng)域的研究方向進行展望。

1 線粒體代謝異常在衰老過程中發(fā)揮重要作用

線粒體是一種起源于10億年前被真核細(xì)胞吞噬的內(nèi)共生細(xì)菌α-proteobacteria的細(xì)胞器，通過氧化磷酸化(oxidative phosphorylation, OXPHOS)為宿主提供了高效產(chǎn)生ATP的優(yōu)勢。作為細(xì)胞合成和分解代謝反應(yīng)的中心，線粒體在基本代謝物和輔助因子(如脂肪酸、氨基酸、鐵硫簇)的產(chǎn)生過程中也具有重要作用。此外，線粒體也是細(xì)胞中許多生理過程的中心信號平臺，例如激活細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)鈣穩(wěn)態(tài)、影響細(xì)胞增殖等。基于這些不同的功能，維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)對細(xì)胞和組織的健康至關(guān)重要。線粒體功能受損可有多種表現(xiàn)，如過量的活性氧自由基(reacitve oxygen species, ROS)產(chǎn)生、線粒體增殖動力學(xué)異常、生物能量代謝失衡、AMP依賴的蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate (AMP)-activated protein kinase, AMPK)活化、線粒體NAD+水平降低，最終會誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[3]。

三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA)，也被稱為檸檬酸循環(huán)或Krebs循環(huán)，是線粒體的重要代謝反應(yīng)。三羧酸循環(huán)中間代謝物不能被線粒體內(nèi)膜滲透，因此存在3種線粒體載體，以幫助這些代謝物通過線粒體內(nèi)膜外排和導(dǎo)入：(1) α-KG載體，將內(nèi)部的α-KG和琥珀酸鹽交換成外部蘋果酸鹽，介導(dǎo)α-KG從線粒體到細(xì)胞質(zhì)的流出；(2)檸檬酸鹽載體(citrate carrier, CIC)，從線粒體運輸檸檬酸和異檸檬酸；(3)二羧基酸鹽載體(dicarboxylate carrier, DIC)，通過線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運琥珀酸鹽和草酰乙酸酯。這些載體在三羧酸循環(huán)中起著至關(guān)重要的作用，它們將三羧酸循環(huán)中積累的中間體轉(zhuǎn)運到胞漿中，從而影響α-KG依賴的雙加氧酶(2-oxoglutarate-dependent dioxygenases, 2-OGDO)的調(diào)控。研究表明，2-OGDO參與染色質(zhì)表觀遺傳相關(guān)調(diào)控，因而三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物是強有力的表觀遺傳調(diào)控因子，這為線粒體的調(diào)控功能提供了新的見解[4]。

線粒體也通過電子傳遞鏈(electron transport chain, ETC)中的蛋白質(zhì)復(fù)合體為細(xì)胞發(fā)揮功能提供重要的輔助因子和代謝物質(zhì)。ETC復(fù)合體I將還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide, NADH)氧化為NAD+。許多酶促反應(yīng)需要NAD+，例如三羧酸循環(huán)、DNA修復(fù)和蛋白質(zhì)乙?；取?/p>

此外，氧化磷酸化與線粒體電子傳遞鏈相偶聯(lián)，涉及電子從NADH和還原型黃素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinucleotide, FADH2)向分子氧的轉(zhuǎn)移，是一種從ADP生成ATP的途徑。氧化磷酸化的干擾對細(xì)胞產(chǎn)生眾多影響，例如：(1) ATP生成減少；(2)活性氧生成增加；(3)促進線粒體NADH和FADH2的積累。線粒體NADH和ROS水平的升高抑制了三羧酸循環(huán)酶的活性，從而觸發(fā)了不同三羧酸循環(huán)中間體的積累，這一過程可以改變2-OGDO的活性，干擾神經(jīng)元的功能[5]。

衰老過程中線粒體形態(tài)也會發(fā)生明顯變化，如小線粒體碎片數(shù)量增加、含有空泡和縮短的線粒體嵴的大線粒體體積增大等。這些變化提示衰老過程中線粒體動力學(xué)調(diào)控發(fā)生紊亂。一些研究表明，線粒體動力學(xué)在能量代謝中是一項重要的調(diào)節(jié)機制，因此任何干擾都可能引發(fā)代謝紊亂。例如，誘導(dǎo)線粒體分裂使得線粒體呼吸減少，壽命縮短。而在細(xì)胞衰老中觀察到的線粒體的融合和伸長可以增加抗凋亡能力[6]。隨著年齡的增長，包含功能失調(diào)線粒體的衰老細(xì)胞的出現(xiàn)加劇了衰老過程。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茲海默癥(Alzheimer’s disease, AD)發(fā)病過程中,線粒體中淀粉樣β肽以及磷酸化和碎裂的tau蛋白積聚的過程觸發(fā)了線粒體分裂并擾亂了三羧酸循環(huán)[5]。氧化應(yīng)激、缺氧(通過干擾氧化磷酸化)和鈣失衡可以通過損害線粒體的穩(wěn)態(tài)進而影響細(xì)胞的能量代謝。充分的證據(jù)證明衰老以及衰老相關(guān)的疾病與增加的氧化壓力以及線粒體能量代謝的變化相關(guān)[7,8]。線粒體功能障礙激起細(xì)胞衰老，最終導(dǎo)致年齡相關(guān)的疾病，例如神經(jīng)退行性疾病(如帕金森病(Parkinson’s disease，PD)及AD等)、心血管疾病、糖尿病及癌癥[9,10]。

2 表觀遺傳修飾異常影響功能基因表達引發(fā)衰老

表觀遺傳調(diào)控是獨立于DNA序列的基因表達改變，主要包括DNA甲基化、組蛋白乙?；凹谆刃问?，在建立與維持細(xì)胞特定基因表達譜的過程中發(fā)揮重要作用。衰老是生命發(fā)展的最終階段，涉及復(fù)雜的遺傳背景和環(huán)境因素的相互作用以及多通路的調(diào)控作用。作為功能基因表達調(diào)控的關(guān)鍵機制，近年來表觀遺傳修飾異常在衰老發(fā)生、發(fā)展中的作用越來越受到關(guān)注[11,12]。研究發(fā)現(xiàn)，表觀遺傳機制調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)與記憶的形成并可能誘發(fā)衰老中的認(rèn)知障礙[5,13,14]。表觀修飾改變造成的基因表達異常，引起了與諸如AD、Huntington病(Huntington’s disease, HD)、Rett綜合征類精神疾病等神經(jīng)障礙以及衰老相關(guān)的認(rèn)知缺失。下面將分別對組蛋白乙酰化、組蛋白甲基化、DNA甲基化等表觀修飾在衰老相關(guān)疾病進程中的作用進行逐一闡述。

2.1 組蛋白乙?；?/h3>

組蛋白乙?；侨旧|(zhì)構(gòu)型重塑中最為經(jīng)典的形式，由組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferases, HATs)和組蛋白去乙?；D(zhuǎn)移酶(histone deace tylases, HDACs)進行動態(tài)調(diào)控。HDACs包含4類：第Ⅰ、Ⅱ、及Ⅳ類HDACs依賴于金屬離子，通過水解作用從組蛋白上移去乙?；鶊F；第Ⅲ類HDACs包括Sirtuins家族蛋白(silent information regulators, Sirtuins/ SIRTs)，依靠NAD+以斷裂賴氨酸與乙?；鶊F之間的鍵，導(dǎo)致了獨特的代謝物O-乙酰-ADP-核糖的產(chǎn)生。

組蛋白乙?；捌湎鄳?yīng)修飾酶、去修飾酶的變化在衰老及相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中起到了重要作用。例如，海馬區(qū)組蛋白乙酰化導(dǎo)致了一些記憶相關(guān)基因表達的增加，從而控制記憶形成。在多種認(rèn)知障礙疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，組蛋白低乙酰化還伴隨著記憶缺失[15~17]。研究表明，組蛋白乙?；慕档驮贏D的記憶損傷中具有關(guān)鍵作用，如AD患者顳葉的H3K18 及 H3K23等位點的組蛋白乙酰化水平顯著低于年齡匹配的對照[18]。HDACs活性改變與包括神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病以及癌癥等人類疾病的發(fā)生與演進相關(guān)。HDACs對于學(xué)習(xí)記憶形成具有相反的作用，過度表達HDAC2的神經(jīng)元降低了樹突棘密度以及突觸可塑性，抑制了記憶形成。而HDAC2耗損增加了突觸數(shù)目，有利于記憶構(gòu)建[19]。相比于年齡匹配的對照，AD患者海馬CA1區(qū)和內(nèi)嗅皮層中的HDAC2會明顯增加，許多HDAC2靶向基因乙酰化水平降低，使其轉(zhuǎn)錄受到抑制[16]。進一步實驗揭示，HDAC抑制劑可以緩解轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知缺陷[17]。作為第Ⅲ類 HDACs，Sirtuins是一個高度保守的基因家族，在氧化應(yīng)激、細(xì)胞周期調(diào)控、胰島素分泌以及線粒體代謝的調(diào)控中都發(fā)揮了重要的作用[20,21]。Sirtuins針對組蛋白H4K16、H3K9、及H3K56的去乙酰化，形成抑制基因表達的染色質(zhì)構(gòu)型，與壽命延伸延長相關(guān)。而衰老細(xì)胞中降低的Sirtuins活性，導(dǎo)致細(xì)胞基因組組蛋白乙?；皆龈?，產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄“噪音”[22]。

2.2 組蛋白甲基化

組蛋白甲基化指組蛋白尾端賴氨酸的甲基化修飾，包括單、雙或三甲基化。組蛋白甲基化的狀態(tài)受到組蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶(histone methyltransferases, HMTs)，以及組蛋白賴氨酸去甲基化酶(lysine dem-ethylases, KDMs)的調(diào)節(jié)。HMTs的酶活性發(fā)揮類似于DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMTs)，兩者均依賴于SAM作為甲基供體。KDM包括兩類，即賴氨酸特異的去甲基化酶1 (lysine- specific demethylase 1, LSD1)及包含JmjC結(jié)構(gòu)域的組蛋白去甲基化酶(jumonji-C (JmjC) domain-con-taining histone demethylase，JHDMs)。LSD1依賴于氨基氧化機制，完成單及雙甲基化的賴氨酸的去甲基化。在哺乳動物細(xì)胞，三甲基化的賴氨酸的去甲基化由JHDMs催化。JHDMs具有獨特的調(diào)控策略以達到精細(xì)的底物位點及狀態(tài)的特異性，是主要的組蛋白去甲基化轉(zhuǎn)移酶。JHDMs類組蛋白去甲基化轉(zhuǎn)移酶是2-OGDO成員，其酶活性需要Fe2+、α-KG及O2參與，以逐步氧化甲基基團為甲醛。組蛋白甲基化標(biāo)記對于基因表達的調(diào)節(jié)具有位點特異性，例如H3K9me2、H3K9me3及H3K27me3是抑制性標(biāo)記，而H3K4me2、H3K4me3及H3K36me3為活化的標(biāo)記。

在動物衰老過程中，伴隨著染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的多種變化。年輕動物的異染色質(zhì)區(qū)保持緊密的結(jié)構(gòu)以維持穩(wěn)定，抑制轉(zhuǎn)座子元件；中年動物出現(xiàn)基因表達譜的實質(zhì)性改變；老年動物則展示了轉(zhuǎn)錄組的更大程度的破壞，其抑制轉(zhuǎn)座子能力降低，并丟失異染色質(zhì)區(qū)域，顯示出衰老相關(guān)的異染色質(zhì)聚焦(sen-escence-associated heterochromatin foci, SAHFs)[1,23]。以上這些改變均與組蛋白甲基化密切相關(guān)。組蛋白H3K9及H3K27甲基化是異染色質(zhì)形成的關(guān)鍵位點，也是基因表達的抑制性修飾，在維持細(xì)胞核染色質(zhì)3D結(jié)構(gòu)中具有基本作用。研究表明，隨著衰老或細(xì)胞的衰老，H3K9me3及H3K27me3水平會顯著降低[24]。Frost等[25]在AD患者神經(jīng)元細(xì)胞核樣本中研究發(fā)現(xiàn)，異染色質(zhì)標(biāo)記H3K9me2位點大量耗損更甚，相比于年齡匹配的對照，定位于核仁外周染色質(zhì)中心的AD腦免疫組化顯示更加擴散。這些觀察提示，AD中重要的異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)丟失顯著。進一步研究發(fā)現(xiàn)，超過1/3的海馬神經(jīng)元中異染色質(zhì)沉默的基因在AD樣本中活化，包括及等基因。其可能的機制是AD中異染色質(zhì)的松弛引起基因表達的遷移，恢復(fù)至去分化的狀態(tài)。AD中表達增加的基因為多潛能相關(guān)的基因，例如及等。Agger等[26]在小鼠胚胎成纖維細(xì)胞中揭示，KDM6的活化可以去除H3K27的三甲基化，誘導(dǎo)p16INK4a基因表達，阻止細(xì)胞周期的進展，引起細(xì)胞衰老。Han等[27]報道，在衰老的恒河短尾猿(rhesus macaque)大腦中，兩種H3K4甲基化轉(zhuǎn)移酶SETD7與DPY30的表達增加，位于壓力應(yīng)答基因處的H3K4me2增加，且水平與基因表達相關(guān)。

綜上所述，組蛋白作為DNA和細(xì)胞其他組分之間的功能界面，其各種修飾可以形成不同的組合，構(gòu)成了可以被轉(zhuǎn)錄復(fù)合物識別的組蛋白密碼。組蛋白密碼可能是研究染色質(zhì)重塑及其衰老相關(guān)機制新的方向。

2.3 DNA甲基化

DNA甲基化主要發(fā)生于CpG二聯(lián)核苷的胞嘧啶，由DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNA methyltransferases, DNMT)介導(dǎo)將SAM的甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶上成為5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)。5mC 的去甲基化由10~11易位(ten-eleven-translocation, TET)羥化酶完成，TET介導(dǎo)5mC至5-羥甲基胞嘧啶(5- hydroxymethylcytosine, 5hmC)的轉(zhuǎn)換[28]。TETs也屬于2-OGDO家族，其酶活性同樣需要輔酶因子Fe2+、α-KG及O2參與，生成的5-hmc 進一步由堿基切除修復(fù)酶去除[29]。

DNA甲基化的作用根據(jù)甲基化的部位、時間而有所差異。如DNA啟動子CpG甲基化一般與基因表達抑制相關(guān)，而編碼區(qū)上的DNA甲基化可以通過保證mRNA轉(zhuǎn)錄的保真度來保護其不受假轉(zhuǎn)錄本的影響[30]。

衰老是環(huán)境和基因相互作用的結(jié)果，相關(guān)DNA甲基化具有特異性的時空位點性，包括環(huán)境、年齡、甲基化位點和組織分區(qū)等。環(huán)境危險因素(如UV-B、空氣污染、煙霧暴露等)可以導(dǎo)致特定基因區(qū)域的低甲基化，進而出現(xiàn)衰老表型[31~33]。年齡對于DNA甲基化水平的影響主要反映在人類胚胎中有著最高水平的5mC，后隨著年齡增長而逐漸下降。經(jīng)典研究認(rèn)為衰老相關(guān)的DNA甲基化水平降低發(fā)生于全基因組，然而新的研究揭示，衰老相關(guān)的DNA甲基化改變不是發(fā)生于全基因組的，而是位于基因組特定位點及區(qū)域。例如Raddatz等[34]發(fā)現(xiàn)在人的上皮基因組的啟動子與增強子區(qū)域存在年齡相關(guān)的DNA甲基化改變。Fernández等[35]也發(fā)現(xiàn)，富含H3K4me1的區(qū)域傾向于較早出現(xiàn)低甲基化位點。Lister等[36]揭示在小鼠及人類的大腦皮層存在年齡相關(guān)的特定CpG位點甲基化改變。AD患者中，易受影響的顳下回錐體神經(jīng)元及星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出DNA甲基化標(biāo)記水平的低下[37]。Cho等[38]的研究揭示，在衰老的小膠質(zhì)細(xì)胞中，存在白細(xì)胞介素1β (interleukin 1 beta, IL1β) 啟動子區(qū)域CpG位點低甲基化，促進IL1β等促炎細(xì)胞因子釋放，介導(dǎo)衰老相關(guān)神經(jīng)炎癥的發(fā)展。少突膠質(zhì)細(xì)胞也存在著細(xì)胞特異性的衰老相關(guān)DNA甲基化異常，并且大鼠脊髓少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的基因組DNA甲基化水平和DNMTs活性在衰老過程中逐漸降低，導(dǎo)致再髓鞘化能力下降。以上研究提示AD等衰老相關(guān)疾病中DNA甲基化異常調(diào)控存在組織細(xì)胞特異性[39]，深入探究不同種類細(xì)胞的甲基化特征，對于了解疾病相關(guān)基因表達改變的原因，以及病因具有重要作用。

3 線粒體代謝紊亂通過誘導(dǎo)表觀遺傳重編程啟動衰老

線粒體與細(xì)胞核之間存在著復(fù)雜的調(diào)控關(guān)系。線粒體蛋白組由大約1500個蛋白質(zhì)組成，由線粒體和核基因組編碼。雖然電子傳遞鏈的13種基本蛋白等是由線粒體DNA編碼的，但絕大多數(shù)線粒體蛋白都是在細(xì)胞核中編碼的[40]。由于線粒體是能量代謝的重要參與者，其功能的破壞可以通過線粒體-核通路觸發(fā)應(yīng)激信號，從而誘導(dǎo)核基因表達的變化，這種信號也被成為線粒體負(fù)反饋(retrograde response, RTG)[6]。最新研究表明，三羧酸循環(huán)的某些中間產(chǎn)物，如α-KG、琥珀酸、延胡索酸等，可以調(diào)節(jié)DNA及組蛋白甲基化，以及組蛋白乙?；缺碛^修飾的水平，影響基因表達進而產(chǎn)生表型改變，使生物體適應(yīng)不斷變化的環(huán)境條件，從而形成一種進化上保守的負(fù)反饋信號機制(圖1)。

3.1 線粒體代謝與組蛋白乙酰化

線粒體是細(xì)胞能量代謝中心，線粒體代謝生成的乙酰輔酶A，可以通過檸檬酸轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，肉堿/乙酰肉堿轉(zhuǎn)運系統(tǒng)等轉(zhuǎn)運方式，進入細(xì)胞核，繼而作為乙酰基供體，在HATs的作用下，參與組蛋白的乙?；４送?，三羧酸循環(huán)的代謝產(chǎn)物檸檬酸鹽可刺激胞質(zhì)中乙酰輔酶A的產(chǎn)生，從而激活HATs，進而刺激組蛋白的乙?；１崦摎涿笍?fù)合物(pyruvate dehydrogenase complex, PDHC)也可以從線粒體基質(zhì)轉(zhuǎn)運到細(xì)胞核，繼而利用丙酮酸生成乙酰輔酶A，促進乙?；?。在異常能量代謝條件下，乙酰輔酶A水平降低，同時NAD+水平升高。NAD+是涉及衰老和長壽的去乙酰化酶Sirtuins的底物，高水平的NAD+將導(dǎo)致Sirtuins的活性增加，組蛋白乙?；浇档停糠只虻谋磉_受到抑制[3,6](圖1)。Duboff等[41]研究發(fā)現(xiàn)，AD相關(guān)的異常多肽聚集于線粒體內(nèi)，影響線粒體動力學(xué)，擾亂線粒體能量代謝。由于三羧酸循環(huán)被明顯抑制，乙酰輔酶A以及NAD+等促進組蛋白乙?；闹虚g分子水平明顯下降，影響記憶相關(guān)基因區(qū)域的乙?；剑瑴p少其表達，促進了記憶缺失等病理表型的出現(xiàn)。

圖1 三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物對表觀修飾的影響

3.2 線粒體代謝與DNA及組蛋白的甲基化

線粒體代謝主要通過調(diào)節(jié)相關(guān)酶的活性和甲基供體水平，影響DNA與組蛋白的甲基化。最新的研究表明DNA去甲基化酶TET和組蛋白賴氨酸去甲基化酶KDM2-7均屬于2-OGDO家族。2-OGDO的激活始于α-KG和Fe2+進入它們在酶催化領(lǐng)域的特定位置，隨后O2與Fe2+結(jié)合，刺激α-KG氧化脫羧成琥珀酸酯和CO2，并引發(fā)氧化鐵(Fe3+/4+)中間體的形成。隨后，這些高價鐵氧化羥化酶-底物復(fù)合體中的底物分子[42]。同為三羧酸循環(huán)中間體的琥珀酸和延胡索酸是2-OGDO的競爭性抑制劑[5](圖1)。鑒于α-KG等是三羧酸循環(huán)的關(guān)鍵代謝物，這意味著能量代謝在2-OGDO的控制中起中心作用。

線粒體代謝紊亂將影響α-KG水平，繼而調(diào)節(jié)TET和KDM的活性，影響DNA和組蛋白甲基化的水平。Bai等[43]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍通過阻斷異檸檬酸脫氫酶1-α-KG-TET1通路，降低Nrf2的羥甲基化水平，消除子宮內(nèi)膜癌的耐藥性。LetOuze等[44]證明琥珀酸脫氫酶(succinatedehydrogenase, SDH)突變引起的癌癥與顯著的DNA甲基化有關(guān)，表明TET被抑制。他們也證實SDH突變體癌組織中琥珀酸鹽濃度增加了100倍。此外，研究表明異檸檬酸脫氫酶1和2 (isocitrate dehydrogenase1-2, IDH1-2)的突變可以將異檸檬酸轉(zhuǎn)化為R(-)-2-羥戊二酸，而不是α-KG。Xu等揭示2-羥戊二酸是2-OGDO的競爭性抑制劑，通過抑制TET和KDM，增加人膠質(zhì)瘤中的DNA及組蛋白甲基化[45]。目前，琥珀酸鹽、延胡索酸鹽和2-羥戊二酸鹽被稱為“致癌代謝產(chǎn)物”(oncometabolites)，因為它們可以通過抑制2-OGDO的活性使得組織中DNA和組蛋白的甲基化水平增加，影響基因的表達，從而與癌癥等退行性疾病的發(fā)生密切相關(guān)[46]。此外，有研究表明，乙酰輔酶檸檬酸裂解酶(ATP-citrate lyase, ACL)通過乙酰輔酶A依賴的方式促進miR-148a的表達而抑制DNMT1的表達[47]，表明乙酰輔酶A通過調(diào)節(jié)DNMT1的表達而影響DNA甲基化的調(diào)控。

已知α-酮戊二酸脫氫酶(α-ketoglutaric acid dehydrogenase, α-KGDH)是α-KG的代謝酶。在衰老及衰老相關(guān)疾病患者的細(xì)胞中，α-KGDH活性的降低使得α-KG累積增多，從而激活RAS-RAF等信號通路，刺激JHDMs的活性，調(diào)節(jié)染色質(zhì)的表觀遺傳狀態(tài)，控制基因的表達，進而啟動衰老[2,6,7]，這意味著三羧酸功能的紊亂可以通過影響JHDMs活性，進而影響組蛋白甲基化以及基因表達。

除了影響相關(guān)酶的活性，SAM水平的變化也會影響DNA與組蛋白的甲基化(圖2)。SAM是細(xì)胞內(nèi)的通用甲基供體，在各種甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下，可以作為DNA、RNA以及組蛋白甲基化的底物。DNA和組蛋白的甲基化水平由SAM的豐度所調(diào)控。SAM由甲硫氨酸在甲硫氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶(methionine adenosyltransferas, MAT)的催化下合成。在甲基轉(zhuǎn)移酶作用后，SAM轉(zhuǎn)變成S-腺苷-同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine, SAH)。SAH可以抑制甲基轉(zhuǎn)移酶活性。Chang等[48]研究發(fā)現(xiàn)，在大鼠肝臟中，腺苷和同型半胱氨酸水平的升高，會導(dǎo)致SAH水平升高，抑制SAM依賴的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，引起DNA整體甲基化水平降低。同時，口服降糖藥二甲雙胍通過促進SAM積累，降低SAH水平，從而提高DNA甲基化的水平[49]。由此，甲基轉(zhuǎn)移酶的催化活性由SAM和SAH的比例動態(tài)調(diào)控，進而潛在地影響DNA和組蛋白的甲基化水平。

此外，在嘌呤的生物合成中，線粒體雙功能酶利用亞甲基四氫葉酸合成甲酰四氫葉酸的同時，消耗一碳基團，如甲基(-CH3)、甲酰基(-CHO)、甲烯基(-CH2)、次甲基(-CH)及羥甲基(-CH2OH)等。而絲氨酸的生物合成也需要一碳基團。當(dāng)線粒體雙功能酶不表達時，線粒體生物合成絲氨酸的量增加，多余的絲氨酸會被轉(zhuǎn)運到細(xì)胞質(zhì)中。在細(xì)胞質(zhì)中，絲氨酸的一碳基團通過亞甲基四氫葉酸和四氫葉酸甲酯轉(zhuǎn)變?yōu)橥桶腚装彼?，生成蛋氨酸。蛋氨酸和ATP反應(yīng)，最終合成SAM，作為DNA和組蛋白甲基化的甲基供體。線粒體中的絲氨酸合成需要NAD+，在衰老表型的啟動和進展過程中，氧化磷酸化被抑制，線粒體NADH/NAD+比值增加，繼而導(dǎo)致蛋氨酸和SAM的合成減少，基因組特定區(qū)域甲基化水平降低[50]。

以上研究揭示線粒體代謝異常通過調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性和甲基供體水平等途徑，影響DNA與組蛋白的甲基化，調(diào)節(jié)基因表達，引發(fā)衰老表型。

圖2 蛋氨酸循環(huán)對表觀修飾的調(diào)控

3.3 線粒體應(yīng)激導(dǎo)致染色質(zhì)重組和UPRmt

線粒體功能是細(xì)胞中眾多通路的核心，因此線粒體功能障礙是從神經(jīng)退行性疾病到癌癥等多種疾病的基礎(chǔ)。當(dāng)線粒體感知壓力后，壓力可以經(jīng)由多種不同信號從線粒體傳遞到胞質(zhì)及細(xì)胞核，從而啟動線粒體非折疊蛋白應(yīng)答(mitochondrial unfolded protein response, UPRmt)。UPRmt是指各種原因引起錯誤折疊及未折疊蛋白質(zhì)在線粒體基質(zhì)中積蓄，通過線粒體-細(xì)胞核間的信號傳導(dǎo)以及多種轉(zhuǎn)錄因子(如ATFS-1和ATF5等)的作用，致使應(yīng)激蛋白轉(zhuǎn)錄增加、其他蛋白翻譯減少、蛋白質(zhì)降解增多的系列反應(yīng)。線粒體應(yīng)激蛋白包括分子伴侶(如熱休克蛋白(heat shock protein, HSP)等)和蛋白酶LONP1 (lon peptidase1, mitochondrial, LONP1)等。這些蛋白質(zhì)具有促進錯誤折疊及未折疊蛋白質(zhì)的正確折疊等功能，有助于增強細(xì)胞對損傷的抵抗力，促進細(xì)胞存活[51]。UPRmt包括啟動線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)的基因轉(zhuǎn)錄，以及受損線粒體的恢復(fù)。

最初的UPRmt研究是針對線蟲()的，顯示UPRmt由轉(zhuǎn)錄因子ATFS-1調(diào)節(jié)[52,53]。ATFS-1同時含有線粒體定位序列(mitochondrial targeting sequence, MTS)和細(xì)胞核定位序列(nuclear localization sequence, NLS)，是介導(dǎo)線粒體-核信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵分子[54]。線粒體穩(wěn)態(tài)時，ATFS-1被高效地轉(zhuǎn)運至線粒體基質(zhì)中，然后被LONP1酶解；在線粒體應(yīng)激狀態(tài)下，線粒體轉(zhuǎn)運蛋白(如TIM-23[53]等)轉(zhuǎn)運ATFS-1的能力受損，導(dǎo)致ATFS-1在胞質(zhì)中聚集。此時，ATFS-1含有的NLS發(fā)揮作用，使其進入細(xì)胞核。

相似的轉(zhuǎn)錄應(yīng)答在哺乳動物中也被揭示。線粒體應(yīng)激時，氨基酸水平下降、ROS增加、核糖體滯留從而激活GCN2、PERK及HRI等激酶，使翻譯起始因子elF2α磷酸化。磷酸化的elF2α減少蛋白質(zhì)合成，但促進5￠-UTR帶有多個上游開放閱讀框(upstream open reading frame, uORF)的mRNA序列的轉(zhuǎn)錄。由于編碼和的5'UTR中都存在多個uORFs，因此及的表達量增加。Fiorese等[55~57]最新研究發(fā)現(xiàn)，線粒體壓力時，哺乳動物bZIP轉(zhuǎn)錄因子ATF5轉(zhuǎn)向定位于細(xì)胞核并上調(diào)UPRmt相關(guān)伴侶蛋白及蛋白酶，以及諸如及等抗凋亡基因表達，激活UPRmt。除了轉(zhuǎn)錄適應(yīng)外，線粒體在發(fā)育過程中的應(yīng)激還會引起長期的染色質(zhì)變化，這些表觀遺傳修飾有助于激活線蟲和哺乳動物中維持“年輕”狀態(tài)的UPRmt[58]。生物體通過上調(diào)分子伴侶、蛋白酶等UPRmt基因來應(yīng)對線粒體應(yīng)激，這種對代謝功能障礙的早期反應(yīng)將維持一生[59]。具體來說，線粒體應(yīng)激導(dǎo)致組蛋白H3K9的二甲基化，由甲基轉(zhuǎn)移酶和核因子介導(dǎo)。這一變化導(dǎo)致染色質(zhì)的整體沉默，但在與UPRmt激活相關(guān)的區(qū)域打開染色質(zhì)，以利于DVE-1和ATFS-1結(jié)合啟動子[60]。此外，需要兩種組蛋白賴氨酸去甲基化酶即Jumonji家族蛋白jmjd-1.2和jmjd-3.1以激活UPRmt和線粒體應(yīng)激，介導(dǎo)線蟲的長壽。這些蛋白在哺乳動物中的同源物分別為PHF8和JMJD3，與UPRmt相關(guān)基因的甲基化狀態(tài)、mRNA和蛋白表達呈正相關(guān)[61]。因此，發(fā)育期的線粒體應(yīng)激通過特定的表觀遺傳修飾，允許基因選擇性表達并延長壽命。但是，若損傷持續(xù)加重，上調(diào)的UPRmt相關(guān)基因表達不足以維持線粒體功能，持續(xù)改變的表觀修飾導(dǎo)致細(xì)胞基因組不穩(wěn)定，進而引發(fā)細(xì)胞凋亡及機體衰老[62]。

4 結(jié)語與展望

衰老表型的發(fā)展存在細(xì)胞氧化應(yīng)激、線粒體應(yīng)答及失調(diào)，同時伴隨著基因組表觀修飾改變的過程。線粒體能量代謝障礙導(dǎo)致細(xì)胞氧化磷酸化和呼吸鏈中間分子(如SAM、α-KG、乙酰CoA及NAD+等)水平異常，從而調(diào)控相關(guān)表觀遺傳修飾酶活性，影響基因組表觀修飾狀態(tài)，并改變相關(guān)基因表達。損傷初期，線粒體未折疊蛋白應(yīng)答等保護機制啟動，增加伴侶分子、蛋白酶等UPRmt相關(guān)基因表達，以維持線粒體穩(wěn)態(tài)；隨著損傷程度的加重，保護性機制過度激活導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定，提高衰老相關(guān)基因表達，最終引發(fā)細(xì)胞凋亡及機體衰老。因此，線粒體代謝障礙介導(dǎo)基因表達的表觀調(diào)控異常是衰老表型啟動和進展的重要原因(圖3)。

組蛋白修飾與DNA甲基化是表觀遺傳的重要組成部分，與染色質(zhì)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，并影響基因的表達。表觀遺傳修飾在神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病以及癌癥等衰老相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用[63,64]。由于表觀遺傳修飾及其所介導(dǎo)的染色質(zhì)狀態(tài)具有可塑性，不僅可以作為監(jiān)測和評估衰老的標(biāo)志，也可以成為抗衰老治療的潛在靶點。一些特定的化學(xué)物質(zhì)可以作為藥物通過影響組蛋白修飾的特異性酶的狀態(tài)，維持組蛋白狀態(tài)的穩(wěn)定性以延長壽命或改善與年齡相關(guān)的表型和疾病。但是這些治療策略的針對性和有效性還有待提高。隨著線粒體代謝在表觀遺傳修飾中的調(diào)控作用不斷被提出并證實，人們對衰老過程中線粒體的調(diào)節(jié)作用越來越關(guān)注。線粒體失穩(wěn)介導(dǎo)基因表達的表觀調(diào)控異常是衰老表型啟動并進展的重要原因，這為AD等衰老相關(guān)疾病的研究及治療提出了新的思路。

圖3 線粒體代謝障礙介導(dǎo)基因表達的表觀調(diào)控異常引發(fā)衰老的機制

目前開展的實驗多數(shù)針對染色質(zhì)整體的表觀遺傳修飾水平，對于線粒體代謝改變導(dǎo)致表觀遺傳修飾改變的具體區(qū)域尚未闡明，仍需要系統(tǒng)地針對特定基因開展研究。此外，在AD模型中神經(jīng)元DNA甲基化水平的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)不同個體神經(jīng)元發(fā)生的表觀遺傳修飾是差異化的，同一個體的不同細(xì)胞之間表觀修飾變化也是隨機的，其具體機制和原因尚未闡明[5]。

線粒體自身也存在表觀遺傳修飾，但由于線粒體DNA并不被組蛋白包裹，因此線粒體DNA的表觀遺傳修飾主要是胞嘧啶甲基化/羥甲基化，且與細(xì)胞類型、分化狀態(tài)、年齡以及疾病狀態(tài)相關(guān)[65~74]。關(guān)于線粒體表觀遺傳修飾與衰老之間關(guān)系還知之甚少。研究發(fā)現(xiàn)在AD、帕金森氏病和肌萎縮側(cè)索硬化患者的動物模型中，大腦部分區(qū)域細(xì)胞和循環(huán)血細(xì)胞中線粒體調(diào)節(jié)區(qū)(D環(huán)區(qū)域)的甲基化水平降低[75]，提示線粒體DNA的異常表觀修飾與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)。可以推測線粒體代謝除了在上述作為逆向線粒體應(yīng)答的核基因表觀遺傳模式的調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用，對于線粒體自身的表觀遺傳調(diào)節(jié)也將產(chǎn)生影響。因而從mtDNA表觀遺傳角度探討線粒體功能失調(diào)有助于理解線粒體疾病[76]。

線粒體代謝異常除了影響表觀修飾，還存在獨立于表觀修飾的其他途徑影響到AD或者衰老的發(fā)生與發(fā)展。例如研究人員在2歲的小鼠模型中，觀察到心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體膜上的鈣離子通道活性降低，導(dǎo)致心肌收縮力下降[77]。這表明線粒體異?？梢酝ㄟ^影響離子通道進而加劇衰老的發(fā)生與發(fā)展。

衰老及衰老相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展過程中，往往伴隨著細(xì)胞內(nèi)線粒體代謝的異常，并通過表觀遺傳修飾影響基因表達。線粒體代謝調(diào)控表觀遺傳修飾的研究具有深遠(yuǎn)意義，可以使人們更好地理解能量代謝在表觀遺傳調(diào)控中的作用，并為衰老等的病因?qū)W研究提供新的思路?？梢韵胂?，通過結(jié)合代謝組學(xué)和表觀基因組技術(shù)，將這些異常代謝產(chǎn)物，與目前研究已經(jīng)明確的衰老相關(guān)分子通路結(jié)合分析，有望進一步揭示衰老的分子機制，為AD等衰老相關(guān)疾病的研究提供新的潛在干預(yù)靶標(biāo)。

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Mitochondrial metabolism’s effect on epigenetic change and aging

Yunfeng Pan, Yanyi Wang, Jingwen Chen, Yimei Fan

Mitochondrion is the metabolic center and powerhouse of cells producing cellular energy which plays an important role in various physiological and pathophysiological processes. Recent research demonstrates that mitochondrial energy metabolism mediates the transmission of mitochondrial-nuclear signals through intermediate products which regulates epigenetic presentation of the chromatin and thereby affects gene expression. Epigenetic modification, a genetic regulatory model, is independent of DNA sequence and plays a major role in establishing and maintaining a specific gene’s expression profile. Disorders of mitochondrial metabolism can induce epigenetic reprogramming which in turn initiates aging phenotypes and degenerative diseases. This review introduces recent research progress on the relationship between mitochondrial metabolism and chromatin-related epigenetic modification, discusses the role of mitochondrial stress in chromatin recombination, and suggests future research directions and their application in the study of age-related diseases such as cognitive dysfunction.

mitochondrial metabolism; DNA methylation; histone modifications; aging; UPRmt

2019-04-08;

2019-06-08

國家自然科學(xué)基金面上項目(編號：81771504)資助[Supported by the National Natural Science Foundation of China (No. 81771504)]

潘云楓，本科生，專業(yè)方向：臨床醫(yī)學(xué)。E-mail: 161232029@smail.nju.edu.cn

王演怡，本科生，專業(yè)方向：口腔醫(yī)學(xué)。E-mail: 161232043@smail.nju.edu.cn

潘云楓和王演怡并列第一作者。

范怡梅，博士，副教授，研究方向：疾病的表觀遺傳調(diào)控機制。E-mail: ymfan@nju.edu.cn

10.16288/j.yczz.19-065

2019/6/11 17:47:37

URI: http://kns.cnki.net/kcms/detail/11.1913.R.20190611.1747.003.html

(責(zé)任編委: 朱衛(wèi)國)