李兵，曾琪，馬安獻(xiàn)，張惠芹，季宗念，嚴(yán)啟新＊

（海王百草堂藥業(yè)有限公司，河南濮陽 457000）

地黃飲子來源于經(jīng)典古方名錄《黃帝素問宣明論方》（金朝劉完素所著），“喑痱證，主腎虛。內(nèi)奪而厥，舌喑不能言，二足廢不為用。腎脈虛弱，其氣厥不至，舌不仁。經(jīng)云：喑痱，足不履用，音聲不出者。地黃飲子主之，治喑痱，腎虛弱厥逆，語聲不出，足廢不用?！痹摲接墒旄傻攸S、巴戟（去心）、山茱萸、石斛、肉蓯蓉（酒浸，焙）、附子（炮）、五味子、官桂、白茯苓、麥門冬（去心）、菖蒲、遠(yuǎn)志（去心）等組成，為補(bǔ)益劑，具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽、開竅化痰之功效。主治下元虛衰，痰濁上泛之喑痱證。舌強(qiáng)不能言，足廢不能用，口干不欲飲，足冷面赤，脈沉細(xì)弱[1]。相比于現(xiàn)代中藥制劑，傳統(tǒng)制劑普遍存在工藝落后、質(zhì)量不穩(wěn)定、技術(shù)水平低、生產(chǎn)效能不足等缺點(diǎn)，為了便于服用、攜帶和保存，提高中藥療效，本研究對(duì)地黃飲子片劑的制備工藝進(jìn)行了研究和優(yōu)化，為該處方的進(jìn)一步研發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)提供依據(jù)。

1 實(shí)驗(yàn)儀器、藥材及輔料

1.1 儀器

WT20002電子天平（杭州萬特衡器有限公司）、DP2000-2X微壓循環(huán)煎藥包裝機(jī)（浙江大鵬機(jī)械有限公司）、HH-8數(shù)顯恒溫水浴鍋（上海梅香儀器有限公司）、DZF-6051真空干燥箱（上海一恒）、XFB-500萬能粉碎機(jī)（吉首市中湘制藥機(jī)械廠）、標(biāo)準(zhǔn)藥典篩全套（浙江上虞市圣超儀器設(shè)備有限公司）、YK60搖擺顆粒機(jī)（上海天凡藥機(jī)制造廠）、101-2AB電熱鼓風(fēng)干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司）。

1.2 藥材及輔料

本實(shí)驗(yàn)所用的中藥飲片均購于安徽友信藥業(yè)有限公司，并符合《中華人民共和國藥典》（2015版）的相關(guān)要求。糊精（180817）、乳糖（180601）、玉米淀粉（180708）、微晶纖維素（180822）、預(yù)膠化淀粉（180709）、硬脂酸鎂（180715）等，均由安徽山河藥用輔料股份有限公司提供。

2 干浸膏粉的制備

對(duì)中藥飲片進(jìn)行提取[2]，地黃飲子處方為熟干地黃、巴戟（去心）、山茱萸、石斛、肉蓯蓉（酒浸，焙）、附子（炮）、五味子、官桂、白茯苓、麥門冬（去心）、菖蒲、遠(yuǎn)志（去心）各等分。按處方量比例，將稱好的中藥飲片放入煎藥袋，第一次加10倍水，浸泡30 min，提取2h；第二次加10倍水，提取1.5h，兩次濾液合并，水浴鍋上蒸發(fā)濃縮，濃縮溫度為60℃，濃縮液濃縮至密度為1.10～1.15時(shí)轉(zhuǎn)移到真空干燥箱（60℃，真空度為0.08MPa）內(nèi)繼續(xù)干燥，干燥完畢后，取出，待恢復(fù)常溫，稱量，得率為15.1%，粉碎，過60目篩，得中藥干膏粉，備用。

3 制劑成型研究

3.1 輔料的選擇

根據(jù)制備片劑工藝的要求，選用不同種類和用量的引濕性較低、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性好的輔料，改善中藥提取物易吸濕、流動(dòng)性差的缺點(diǎn)[3]。以制成顆粒的成形性、流動(dòng)性和溶解性，所用輔料價(jià)格等考慮，進(jìn)行樣品試制，分別對(duì)輔料種類、輔料配比進(jìn)行了處方篩選[4]。輔料種類的處方和考察結(jié)果見表1。

表1 輔料種類的篩選處方

由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見，處方1、3和4采用乳糖、糊精、微晶纖維素作稀釋劑時(shí)，顆粒成形性、流動(dòng)性和溶解性都比較好，處方2中所采用的玉米淀粉制備顆粒劑時(shí)成形性很差，不符合中國藥典要求；處方5用預(yù)膠化淀粉時(shí)，顆粒成形性、流動(dòng)性和溶解性都較差；故不考慮處方2和處方5。綜合考慮，用乳糖作為稀釋劑制備的顆粒效果最好，因此選用乳糖進(jìn)行下一步研究。

3.2 輔料配比篩選

輔料配比的篩選，應(yīng)當(dāng)遵循輔料質(zhì)量不超過干膏粉質(zhì)量兩倍的原則，這里主要考察了1倍和1.5倍，見表2。

表2 輔料配比的篩選

由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，兩個(gè)比例制備的顆粒劑的成形性、流動(dòng)性和溶解性相差不大，當(dāng)干膏粉與乳糖的比例為1∶1.5時(shí)成形性會(huì)稍微好一點(diǎn)，但考慮到實(shí)際生產(chǎn)輔料量加大，成本會(huì)大幅提高，故輔料與干膏粉配比選擇1∶1最好。

綜上，初步確定處方輔料與干膏粉配比選擇1∶1。其他輔料，如黏結(jié)劑（干膏粉本身具有黏性）、潤濕劑（水就能滿足要求且經(jīng)濟(jì)成本低）不用考慮。

3.3 顆粒干燥溫度

以上述篩選的優(yōu)選試驗(yàn)條件，制備地黃飲子顆粒劑。參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]及預(yù)實(shí)驗(yàn)，本研究選用了40℃、50℃、60℃等溫度條件下，進(jìn)行了濕顆粒的干燥溫度的考察[6]。

結(jié)果顯示，在40℃、50℃的條件下，干燥所得的顆粒較好，整粒后細(xì)粉較少，在干燥1h后，顆粒的含水量都小于5%；在60℃條件下，濕顆粒在干燥過程中變得綿軟，膠粘成團(tuán)塊狀，無法干燥，效果較差。試驗(yàn)結(jié)果如表3，綜合考慮，最適宜的干燥溫度條件選擇50℃干燥1h即可。

表3 不同干燥溫度對(duì)顆粒的影響

3.4 硬脂酸鎂對(duì)顆粒劑流動(dòng)性的影響

流動(dòng)性是顆粒劑重要性質(zhì)之一，流動(dòng)性與顆粒的質(zhì)量、分劑量的準(zhǔn)確度有關(guān)，藥劑學(xué)上常用休止角和流動(dòng)率表示。休止角越小，流動(dòng)性越好。通常粒徑越小或粒度分布寬的顆粒，其休止角越大；而粒徑圓、大且均勻的顆粒易流動(dòng)，休止角小。

本次試驗(yàn)以測(cè)定顆粒的休止角來測(cè)定顆粒的流動(dòng)性，采用固定漏斗法，將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm的高度處，小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止，由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑（R），計(jì)算出休止角 tana=2H/R，做5次，計(jì)算平均值[7]，見表4。

表4 硬脂酸鎂對(duì)顆粒流動(dòng)性的影響

結(jié)果：硬脂酸鎂用量在干顆粒重量的0.8%流動(dòng)性最好。

3.5 壓片

按照以上工藝，加入硬脂酸鎂后混合均勻，壓片。

3.6 質(zhì)量檢查

重量差異：依據(jù)2015版《中國藥典》四部附錄制劑通則中片劑[重量差異]檢查[8]，取本品20片稱量，結(jié)果顯示重量差異均在規(guī)定限度內(nèi)，合格。

硬度檢查：依據(jù)2015版《中國藥典》四部附錄通則中，片劑脆碎度檢查法，取6片按規(guī)定檢查，減失重量在規(guī)定范圍內(nèi)，合格。

崩解時(shí)限：依據(jù)2015版《中國藥典》四部附錄通則中，溶散時(shí)限檢查法，取6片按規(guī)定檢查，均在15min內(nèi)崩解，符合規(guī)定，合格。

4 結(jié)論

本研究通過在古方的基礎(chǔ)上對(duì)地黃飲子進(jìn)行制劑工藝的研究。最終制備出的地黃飲子片脆碎度、重量差異、崩解時(shí)限均符合要求，片劑外觀光潔、制劑工藝合理可行。地黃飲子片劑的制備工藝研究，可以為該中藥的進(jìn)一步研究和開發(fā)提供依據(jù)。