李兵,曾琪,馬安獻(xiàn),張惠芹,季宗念,嚴(yán)啟新*
(海王百草堂藥業(yè)有限公司,河南濮陽 457000)
地黃飲子來源于經(jīng)典古方名錄《黃帝素問宣明論方》(金朝劉完素所著),“喑痱證,主腎虛。內(nèi)奪而厥,舌喑不能言,二足廢不為用。腎脈虛弱,其氣厥不至,舌不仁。經(jīng)云:喑痱,足不履用,音聲不出者。地黃飲子主之,治喑痱,腎虛弱厥逆,語聲不出,足廢不用?!痹摲接墒旄傻攸S、巴戟(去心)、山茱萸、石斛、肉蓯蓉(酒浸,焙)、附子(炮)、五味子、官桂、白茯苓、麥門冬(去心)、菖蒲、遠(yuǎn)志(去心)等組成,為補(bǔ)益劑,具有滋腎陰、補(bǔ)腎陽、開竅化痰之功效。主治下元虛衰,痰濁上泛之喑痱證。舌強(qiáng)不能言,足廢不能用,口干不欲飲,足冷面赤,脈沉細(xì)弱[1]。相比于現(xiàn)代中藥制劑,傳統(tǒng)制劑普遍存在工藝落后、質(zhì)量不穩(wěn)定、技術(shù)水平低、生產(chǎn)效能不足等缺點(diǎn),為了便于服用、攜帶和保存,提高中藥療效,本研究對(duì)地黃飲子片劑的制備工藝進(jìn)行了研究和優(yōu)化,為該處方的進(jìn)一步研發(fā)和擴(kuò)大生產(chǎn)提供依據(jù)。
WT20002電子天平(杭州萬特衡器有限公司)、DP2000-2X微壓循環(huán)煎藥包裝機(jī)(浙江大鵬機(jī)械有限公司)、HH-8數(shù)顯恒溫水浴鍋(上海梅香儀器有限公司)、DZF-6051真空干燥箱(上海一恒)、XFB-500萬能粉碎機(jī)(吉首市中湘制藥機(jī)械廠)、標(biāo)準(zhǔn)藥典篩全套(浙江上虞市圣超儀器設(shè)備有限公司)、YK60搖擺顆粒機(jī)(上海天凡藥機(jī)制造廠)、101-2AB電熱鼓風(fēng)干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司)。
本實(shí)驗(yàn)所用的中藥飲片均購于安徽友信藥業(yè)有限公司,并符合《中華人民共和國藥典》(2015版)的相關(guān)要求。糊精(180817)、乳糖(180601)、玉米淀粉(180708)、微晶纖維素(180822)、預(yù)膠化淀粉(180709)、硬脂酸鎂(180715)等,均由安徽山河藥用輔料股份有限公司提供。
對(duì)中藥飲片進(jìn)行提取[2],地黃飲子處方為熟干地黃、巴戟(去心)、山茱萸、石斛、肉蓯蓉(酒浸,焙)、附子(炮)、五味子、官桂、白茯苓、麥門冬(去心)、菖蒲、遠(yuǎn)志(去心)各等分。按處方量比例,將稱好的中藥飲片放入煎藥袋,第一次加10倍水,浸泡30 min,提取2h;第二次加10倍水,提取1.5h,兩次濾液合并,水浴鍋上蒸發(fā)濃縮,濃縮溫度為60℃,濃縮液濃縮至密度為1.10~1.15時(shí)轉(zhuǎn)移到真空干燥箱(60℃,真空度為0.08MPa)內(nèi)繼續(xù)干燥,干燥完畢后,取出,待恢復(fù)常溫,稱量,得率為15.1%,粉碎,過60目篩,得中藥干膏粉,備用。
根據(jù)制備片劑工藝的要求,選用不同種類和用量的引濕性較低、流動(dòng)性好、穩(wěn)定性好的輔料,改善中藥提取物易吸濕、流動(dòng)性差的缺點(diǎn)[3]。以制成顆粒的成形性、流動(dòng)性和溶解性,所用輔料價(jià)格等考慮,進(jìn)行樣品試制,分別對(duì)輔料種類、輔料配比進(jìn)行了處方篩選[4]。輔料種類的處方和考察結(jié)果見表1。
表1 輔料種類的篩選處方
由以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果可見,處方1、3和4采用乳糖、糊精、微晶纖維素作稀釋劑時(shí),顆粒成形性、流動(dòng)性和溶解性都比較好,處方2中所采用的玉米淀粉制備顆粒劑時(shí)成形性很差,不符合中國藥典要求;處方5用預(yù)膠化淀粉時(shí),顆粒成形性、流動(dòng)性和溶解性都較差;故不考慮處方2和處方5。綜合考慮,用乳糖作為稀釋劑制備的顆粒效果最好,因此選用乳糖進(jìn)行下一步研究。
輔料配比的篩選,應(yīng)當(dāng)遵循輔料質(zhì)量不超過干膏粉質(zhì)量兩倍的原則,這里主要考察了1倍和1.5倍,見表2。
表2 輔料配比的篩選
由以上試驗(yàn)結(jié)果可知,兩個(gè)比例制備的顆粒劑的成形性、流動(dòng)性和溶解性相差不大,當(dāng)干膏粉與乳糖的比例為1∶1.5時(shí)成形性會(huì)稍微好一點(diǎn),但考慮到實(shí)際生產(chǎn)輔料量加大,成本會(huì)大幅提高,故輔料與干膏粉配比選擇1∶1最好。
綜上,初步確定處方輔料與干膏粉配比選擇1∶1。其他輔料,如黏結(jié)劑(干膏粉本身具有黏性)、潤濕劑(水就能滿足要求且經(jīng)濟(jì)成本低)不用考慮。
以上述篩選的優(yōu)選試驗(yàn)條件,制備地黃飲子顆粒劑。參考相關(guān)文獻(xiàn)[5]及預(yù)實(shí)驗(yàn),本研究選用了40℃、50℃、60℃等溫度條件下,進(jìn)行了濕顆粒的干燥溫度的考察[6]。
結(jié)果顯示,在40℃、50℃的條件下,干燥所得的顆粒較好,整粒后細(xì)粉較少,在干燥1h后,顆粒的含水量都小于5%;在60℃條件下,濕顆粒在干燥過程中變得綿軟,膠粘成團(tuán)塊狀,無法干燥,效果較差。試驗(yàn)結(jié)果如表3,綜合考慮,最適宜的干燥溫度條件選擇50℃干燥1h即可。
表3 不同干燥溫度對(duì)顆粒的影響
流動(dòng)性是顆粒劑重要性質(zhì)之一,流動(dòng)性與顆粒的質(zhì)量、分劑量的準(zhǔn)確度有關(guān),藥劑學(xué)上常用休止角和流動(dòng)率表示。休止角越小,流動(dòng)性越好。通常粒徑越小或粒度分布寬的顆粒,其休止角越大;而粒徑圓、大且均勻的顆粒易流動(dòng),休止角小。
本次試驗(yàn)以測(cè)定顆粒的休止角來測(cè)定顆粒的流動(dòng)性,采用固定漏斗法,將3只漏斗串聯(lián)并固定于水平放置的坐標(biāo)紙上1 cm的高度處,小心地將顆粒沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到坐標(biāo)紙上形成的顆粒圓錐體尖端接觸到漏斗口為止,由坐標(biāo)紙測(cè)出圓錐底部的直徑(R),計(jì)算出休止角 tana=2H/R,做5次,計(jì)算平均值[7],見表4。
表4 硬脂酸鎂對(duì)顆粒流動(dòng)性的影響
結(jié)果:硬脂酸鎂用量在干顆粒重量的0.8%流動(dòng)性最好。
按照以上工藝,加入硬脂酸鎂后混合均勻,壓片。
重量差異:依據(jù)2015版《中國藥典》四部附錄制劑通則中片劑[重量差異]檢查[8],取本品20片稱量,結(jié)果顯示重量差異均在規(guī)定限度內(nèi),合格。
硬度檢查:依據(jù)2015版《中國藥典》四部附錄通則中,片劑脆碎度檢查法,取6片按規(guī)定檢查,減失重量在規(guī)定范圍內(nèi),合格。
崩解時(shí)限:依據(jù)2015版《中國藥典》四部附錄通則中,溶散時(shí)限檢查法,取6片按規(guī)定檢查,均在15min內(nèi)崩解,符合規(guī)定,合格。
本研究通過在古方的基礎(chǔ)上對(duì)地黃飲子進(jìn)行制劑工藝的研究。最終制備出的地黃飲子片脆碎度、重量差異、崩解時(shí)限均符合要求,片劑外觀光潔、制劑工藝合理可行。地黃飲子片劑的制備工藝研究,可以為該中藥的進(jìn)一步研究和開發(fā)提供依據(jù)。