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        腎素原受體在IgA腎病中的表達(dá)及意義

        2019-11-06 06:23:18徐晉徉何常胡斌
        關(guān)鍵詞:腎素局灶系膜

        徐晉徉, 何常, 胡斌

        (1.貴州醫(yī)科大學(xué) 病理學(xué)教研室, 貴州 貴陽(yáng) 550004; 2.貴州醫(yī)科大學(xué)附院 病理科, 貴州 貴陽(yáng) 550004)

        IgA腎病(IgA nephropathy)是亞洲地區(qū)最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病[1],也是導(dǎo)致終末期腎病的主要病因之一,其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,亦缺乏特異性治療方法。有研究表明,腎臟局部腎素-血管緊張素(RAS)系統(tǒng)的激活在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮著重要作用[2]。本研究選取腎素原受體(prorenin receptor,PRR)作為突破點(diǎn)研究RAS系統(tǒng)在IgA 腎病發(fā)病和進(jìn)展過(guò)程中的作用。

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料

        收集2010年1月-2017年9月病理科54例IgA腎病患者腎穿刺活檢標(biāo)本作為IgA腎病組,按病變程度分為局灶增生型20例(局灶增生組)、IgA腎病合并膜性腎病(membranous nephropathy,MN)20例(合并MN組)、新月體型14例(新月體組)。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)腎臟穿刺活檢標(biāo)本經(jīng)蘇木素-伊紅染色、過(guò)碘酸六胺銀染色、馬松三色染色、過(guò)碘酸雪夫染色,結(jié)合新鮮組織免疫熒光結(jié)果[免疫球蛋白IgG、IgA、IgM,補(bǔ)體C3、C1q,纖維蛋白原(fibrinogen,F(xiàn)ib)、乙肝表面抗原、乙肝核心抗體、幽門(mén)螺桿菌]以及電鏡檢查后,確診為IgA腎??;(2)光鏡下腎小球數(shù)目>8個(gè)/標(biāo)本。另隨機(jī)抽取20例經(jīng)腎活檢確診為微小病變腎病患者為對(duì)照組。排除肝硬化、過(guò)敏性紫癜、乙型肝炎感染、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎及惡性腫瘤等系統(tǒng)性疾病引起的繼發(fā)性腎小球疾病,排除先天性遺傳性腎臟疾病,排除腎穿刺前有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素2受體阻滯劑藥物治療經(jīng)歷患者。兩組患者性別、年齡比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見(jiàn)表1。

        表1 兩組患者一般情況

        1.2 方法

        采用免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)兩組患者腎臟活檢標(biāo)本中PRR表達(dá),按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。兔抗人濃縮型多克隆抗體ATP6IP2北京百奧思科生物醫(yī)學(xué)技術(shù)有限公司,工作濃度為1 ∶200;通用二步法試劑盒(小鼠/兔增強(qiáng)聚合物檢測(cè)系統(tǒng))及DAB顯色試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。用PBS代替一抗作為陰性對(duì)照。

        1.3 觀察指標(biāo)

        PRR在腎臟組織中的表達(dá)情況,以每個(gè)標(biāo)本切片分別選取腎小球區(qū)和腎小管區(qū)評(píng)估PRR的相對(duì)表達(dá)量。腎小管區(qū):在顯微鏡下放大400倍攝取隨機(jī)腎小管視野10個(gè)/高倍鏡,對(duì)所選視野陽(yáng)性信號(hào)用Image-pro Plus圖像分析軟件進(jìn)行分析、以積分光密度(integrated optical density, IOD)表示PRR在腎小管間質(zhì)中的相對(duì)表達(dá)量[3-4]。腎小球區(qū):以陽(yáng)性腎小球所占百分比[陽(yáng)性腎小球所占百分比分為6級(jí)評(píng)分,無(wú)陽(yáng)性腎小球計(jì)0分、陽(yáng)性率≤20%計(jì)1分、陽(yáng)性率 21%~40%計(jì)2分、陽(yáng)性率41%~60%計(jì)3分、陽(yáng)性率 61%~80%計(jì)4分、陽(yáng)性率≥81%計(jì)5分]及染色強(qiáng)度兩項(xiàng)評(píng)分之積來(lái)判斷PRR表達(dá)程度[染色強(qiáng)度分為4級(jí)評(píng)分,不著色(-)計(jì)1分、淺黃色(+)計(jì)2分、棕黃色(++)計(jì)3分、黃褐色(+++)計(jì)4分]。每張切片分別由兩位有經(jīng)驗(yàn)的臨床病理科醫(yī)生單獨(dú)讀片,當(dāng)評(píng)分存在差異時(shí),通過(guò)同時(shí)使用雙頭顯微鏡閱片以達(dá)成共識(shí)。 免疫熒光IgA、IgG、IgM、C3、C1q、Fib沉積分為5級(jí)進(jìn)行評(píng)分,(-)計(jì)0分、(+)計(jì)1分、(++)計(jì)2分、(+++)計(jì)3分、(++++)計(jì)4分。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        2 結(jié)果

        2.1 PRR在腎臟組織中的表達(dá)

        在對(duì)照組和IgA腎病組腎組織中PRR均有不同程度的表達(dá),腎小管區(qū)中PRR主要表達(dá)在腎小管上皮細(xì)胞,以胞質(zhì)及胞膜為主,棕黃色,呈彌散性分布,但腎間質(zhì)血管中未見(jiàn)明顯表達(dá);腎小球區(qū)中腎小球壁層、臟層上皮細(xì)胞均有表達(dá),以胞膜為主,棕黃色,呈線性或顆粒性分布,見(jiàn)圖1。腎小管區(qū):IgA腎病組患者PRR表達(dá)水平高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在IgA腎病組,隨著病變程度的加重,PRR表達(dá)水平逐漸減少,局灶增生組PRR表達(dá)水平高于其余各組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腎小球區(qū):對(duì)照組PRR表達(dá)水平低于IgA腎病各組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);在IgA腎病組,隨著病變程度的加重,PRR在腎小球區(qū)域的表達(dá)逐漸增加,局灶增生組PRR表達(dá)水平低于新月體組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

        注:a、b、c、d為腎小管區(qū),A、B、C、D為腎小球區(qū);A、a為對(duì)照組,B、b為 IgA腎病局灶增生組,C、c為IgA腎病合并MN組,D、d為 IgA腎病新月體組。

        表2 IgA腎病組和對(duì)照組中PRR的相對(duì)表達(dá)量

        注:(1)與局灶增生組比較,P<0.05;(2)與對(duì)照組比較,P<0.05。

        2.2 PRR表達(dá)水平與免疫球蛋白及補(bǔ)體在腎小球沉積的關(guān)系

        IgA腎病組PRR在腎小管區(qū)表達(dá)水平與IgA、IgM及Fib沉積呈正相關(guān),與IgG沉積呈負(fù)相關(guān),而在腎小球區(qū)的表達(dá)水平與IgA及Fib沉積呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表3。

        表3 PRR的表達(dá)水平與免疫球蛋白及補(bǔ)體在腎小球沉積的相關(guān)性

        3 討論

        IgA腎病是世界上最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病[5],腎活檢免疫病理顯示IgA或以IgA為主的免疫球蛋白及補(bǔ)體成分在腎小球系膜區(qū)呈彌漫性顆粒狀或團(tuán)塊狀沉積,有時(shí)伴有這些成分在毛細(xì)血管襻沉積而引起一系列臨床及病理改變[6]。該疾病呈進(jìn)展性,最終20%~40%的患者在20年內(nèi)發(fā)展為終末期腎病[7]。盡管目前對(duì)于IgA腎病在基礎(chǔ)和臨床方面做了很多研究,但其真正的發(fā)病機(jī)制尚未明確,亦缺乏針對(duì)該疾病的特異性治療。明確IgA腎病發(fā)病機(jī)制是指導(dǎo)預(yù)防、臨床治療、改善預(yù)后的關(guān)鍵。對(duì)于RAS系統(tǒng)基因的多態(tài)性的研究已經(jīng)將腎臟疾病導(dǎo)致高血壓的發(fā)病機(jī)制與IgA 腎病聯(lián)系起來(lái)[8-9]。除經(jīng)典RAS(循環(huán)RAS)外,局部組織如腎臟、心臟、血管壁、腦等組織還具有獨(dú)立的RAS,主要對(duì)局部組織的生長(zhǎng)分化和病理生理進(jìn)行調(diào)節(jié)[10],腎臟中存在高水平的RAS中各種成分[11]。有研究發(fā)現(xiàn),RAS系統(tǒng)基因多態(tài)性與IgA腎病的發(fā)生有密切關(guān)系[12]。也發(fā)現(xiàn)了血管緊張素Ⅱ-1型受體在IgA腎病患者系膜細(xì)胞中的過(guò)度表達(dá)與系膜細(xì)胞增殖、腎小球節(jié)段硬化和新月體形成有關(guān)[13]。有研究報(bào)道,可能與IgA腎病高度相關(guān)的蛋白中包括腎素原受體(PRR/ATP6AP2)[14],當(dāng)其與腎素或腎上腺素結(jié)合時(shí),能激活并增強(qiáng)RAS系統(tǒng),其激活的通路可能獨(dú)立于血管緊張素Ⅱ形成的通路[15-16]。

        本研究結(jié)果顯示,在MCD和IgA腎病中PRR均有不同程度的表達(dá),但I(xiàn)gA腎病的表達(dá)量明顯高于MCD,PRR主要定位在腎小管上皮細(xì)胞上,以胞質(zhì)和胞膜為主,棕黃色,呈彌散性分布,腎小球壁層、臟層上皮細(xì)胞也有少量表達(dá),以胞膜為主,棕黃色,呈線性或顆粒性分布,在腎間質(zhì)血管及各類炎癥細(xì)胞中未見(jiàn)明顯表達(dá)。隨著腎臟病變程度的逐漸加重,PRR在腎小管區(qū)域的表達(dá)量逐漸下降,而在腎小球區(qū)域的表達(dá)量逐漸增加,尤其在形成新月體的腎小球的壁層上皮細(xì)胞中明顯表達(dá),推測(cè)可能由于疾病進(jìn)展至中晚期,大量的腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)萎縮而導(dǎo)致蛋白的分泌的減少。通過(guò)相關(guān)分析可知, PRR在腎小管區(qū)表達(dá)與IgA沉積呈正相關(guān),而在腎小球區(qū)的表達(dá)與IgA沉積呈負(fù)相關(guān)。

        目前對(duì)于IgA 腎病發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn),IgA腎病是一種多因素作用的結(jié)果[5,17-19],原始缺陷在于異常的IgA1分子的產(chǎn)生,形成的半乳糖缺乏型Gd-IgA1對(duì)系膜細(xì)胞有較大親和力,能抵抗肝臟清除,從而刺激系膜細(xì)胞活化增生。但系膜 IgA1 沉積后腎損傷的機(jī)制仍然不完全清楚。本研究發(fā)現(xiàn),PRR在腎臟中的表達(dá)不僅與腎臟病變程度有關(guān),也與IgA的沉積有關(guān)。綜上推測(cè),在IgA腎病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,RAS系統(tǒng)可能起到一定作用,但其具體的作用機(jī)制還不十分清楚,其中PRR可能參與了IgA1在系膜細(xì)胞沉積后的一系列腎臟損傷機(jī)制中,通過(guò)檢測(cè)PRR的表達(dá)對(duì)于推測(cè)IgA 腎病腎臟損傷程度及預(yù)后有一定參考價(jià)值,PRR可能成為調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素系統(tǒng)新的治療位點(diǎn),目前公認(rèn)的PRR拮抗劑柄區(qū)肽能對(duì)PRR競(jìng)爭(zhēng)性抑制[20]。但其對(duì)于糖尿病腎病的治療尚不可行[21]。對(duì)于其能否用于治療IgA腎病仍需進(jìn)一步研究。

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