朱柳杰，任廣立，謝聰，張慶梅，謝國強

呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）是新生兒呼吸系統(tǒng)常見疾病，是新生兒死亡的主要疾病之一。有創(chuàng)機械通氣使RDS患兒的病死率明顯下降，但同時伴隨著支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等并發(fā)癥發(fā)生率的增加。隨著無創(chuàng)輔助通氣技術(shù)的不斷進步，經(jīng)鼻持續(xù)正壓通氣（nasal continuous positive pressure ventilation,NCPAP）治療RDS患兒已被證實可減少BPD、氣管插管率，但仍有18%～50%的失敗率［1-2］。NCPAP是對有自主呼吸的患兒在整個呼吸周期的吸氣和呼氣相均提供一定正壓，增加肺功能殘氣量、改善肺順應(yīng)性、減小氣道阻力和呼吸做功。經(jīng)鼻間歇正壓通氣（nasal intermittent positive pressure ventilation,NIPPV）在保留NCPAP優(yōu)點的基礎(chǔ)上，給予間歇正壓通氣，強制給予設(shè)定的壓力、頻率等。理論上NIPPV治療RDS療效應(yīng)優(yōu)于NCPAP，但目前國內(nèi)外研究對此仍有爭議，國內(nèi)研究認為可能與部分急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome,ARDS）被當作新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome,NRDS）治療有關(guān)［3］。同時，筆者認為RDS患兒應(yīng)用NIPPV作為初始通氣模式，可較快緩解患兒呼吸窘迫，減少氣管插管機械通氣，當病情穩(wěn)定過渡為NCPAP模式后撤機，有助于鍛煉患兒自主呼吸，減少撤機失敗率。盡管指南［4］推薦撤離NIPPV后可使用NCPAP支持模式過渡，但目前國內(nèi)對該通氣策略研究較少。本研究采用隨機對照的方法，通過比較NIPPV+NCPAP與傳統(tǒng)的NCPAP 2種通氣策略治療RDS的臨床療效及安全性，探索治療RDS較好的無創(chuàng)通氣策略。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2018年1月—2019年6月南部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科新生兒重癥監(jiān)護室（NICU）收治的RDS患兒進行研究。（1）納入標準：RDS患兒滿足邵肖梅編著《實用新生兒學(xué)（第4版）》診斷標準。（2）排除標準：嚴重先天性心臟病；先天性膈疝；氣管食管瘺；后鼻道閉鎖、腭裂等先天畸形；染色體異常；住院未滿1周者。最終102例納入研究，按隨機數(shù)字表法分為NIPPV+NCPAP組（50例）和NCPAP組（52例）。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會的批準（審批號：2018035）及家屬知情同意。

1.22種不同無創(chuàng)通氣支持策略 NIPPV+NCPAP組初始通氣模式NIPPV采用科曼NV8新生兒呼吸機，其可自由切換經(jīng)鼻高流量氧療（high-flow nasal cannula，HFNC）、NIPPV、經(jīng)鼻同步間歇正壓通氣（nasal synchronized intermittent positive pressure ventilation，SNIPPV）、NCPAP模式，根據(jù)患兒胎齡、體質(zhì)量、專家共識［4］設(shè)置及調(diào)節(jié)參數(shù)：吸氣峰壓（PIP），初始值一般設(shè)定在8～25 cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）；呼氣末正壓（PEEP）一般設(shè)定在4～6 cmH2O；吸入氧體積分數(shù)（FiO2）根據(jù)維持血氧飽和度在0.90～0.94的目標調(diào)節(jié)，范圍為0.25～0.50；呼吸機頻率（RR）一般設(shè)定在15～40次/min。當患兒病情趨于穩(wěn)定，逐漸降低各參數(shù)至NIPPV模式（PIP＜8 cmH2O；FiO2＜0.35；PEEP 3～5 cmH2O；RR≤15次/min）且動脈血氣分析 pH 7.35～7.45，二氧化碳分壓［p（CO2）］＜50 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），氧分壓［p（O2）］＞60 mmHg時，過渡為NCPAP通氣支持模式，其呼吸機參數(shù)（PEEP、FiO2）與過渡前NIPPV模式參數(shù)相同，根據(jù)維持血氧飽和度在0.90～0.94的目標調(diào)節(jié)參數(shù)。當患兒病情穩(wěn)定，NCPAP參數(shù)降至PEEP≤4 cmH2O，F(xiàn)iO2=0.21時可撤機。NCPAP組初始通氣采用科曼NV8新生兒呼吸機NCPAP模式，根據(jù)患兒胎齡、體質(zhì)量、專家共識［5］設(shè)置及調(diào)節(jié)參數(shù)：PEEP初始值一般設(shè)定在4～8 cmH2O；FiO2根據(jù)維持血氧飽和度在0.90～0.94的目標調(diào)節(jié)；NCPAP組撤機時機與NIPPV+NCPAP組一致。2組無創(chuàng)呼吸機人機連接界面均采用雙鼻塞密閉環(huán)路方式。2組無創(chuàng)通氣中或撤機后患兒出現(xiàn)氣管插管機械通氣指征［6］，均采用有創(chuàng)機械通氣同步間歇指令通氣（synchronous intermittent command ventilation，SIMV）模式治療。

1.3觀察指標 患兒一般情況：性別、生產(chǎn)方式、出生胎齡、Apgar評分、是否使用肺表面活性物質(zhì)（pulmonary surfactant drugs,PS）治療、平均氣道壓（MAP）；呼吸頻率（由值班護士記錄）、動脈血氣分析、氧合指數(shù)［OI，OI=MAP×FiO2×100/p（O2）］、48 h內(nèi)氣管插管率、撤機失敗率、無創(chuàng)通氣時間、脫離無創(chuàng)后單獨吸氧時間、達全腸道喂養(yǎng)時間（即每日食奶量達150～180 mL/kg）、住院時間、住院費用；通氣期間因煩躁需水合氯醛鎮(zhèn)靜次數(shù)、喂養(yǎng)不耐受、壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis，NEC）、敗血癥、動脈導(dǎo)管未閉（patent ductusarteriosus，PDA）、顱 內(nèi) 出 血（intracranial hemorrhage，IVH）、支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）等。

1.4結(jié)局與判斷指征 （1）無創(chuàng)通氣成功。使用NIPPV+NCPAP或NCPAP通氣后，無氣促、呻吟、發(fā)紺及三凹征，撤機后病情穩(wěn)定，無需再次無創(chuàng)通氣治療或氣管插管機械通氣治療。（2）無創(chuàng)通氣失敗。使用NIPPV+NCPAP或NCPAP通氣治療過程中或撤機后，患兒出現(xiàn)病情反復(fù)或加重，伴隨出現(xiàn)以下條件之一：①呼吸頻率突然顯著增快或三凹征陽性。②1 h內(nèi)出現(xiàn)4次以上短暫呼吸停止或呼吸暫停時至少需要2次正壓通氣。③當FiO2＞0.40仍存在p（O2）＜60 mmHg。④動 脈 血 氣 分 析 ：pH＜7.25 或p（CO2）＞65 mmHg［6］。 若NIPPV+NCPAP組治療失敗，根據(jù)病情再次以NCPAP補救或氣管插管機械通氣治療；若NCPAP組治療失敗，再次以NIPPV補救或氣管插管機械通氣治療。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata13.0統(tǒng)計軟件進行分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.12組一般資料的比較 2組患兒在性別、生產(chǎn)方式、胎齡、出生體質(zhì)量、1 min和5 min Apgar評分、PS治療等情況的比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；NIPPV+NCPAP組MAP較NCPAP組升高（P＜0.05），見表1。

2.22組患兒呼吸頻率、動脈血氣分析、OI值等指標比較 2組患兒無創(chuàng)通氣前呼吸頻率、p（O2）、乳酸、OI差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；無創(chuàng)通氣1、6、12 h后結(jié)果顯示，與NCPAP組相比，NIPPV+NCPAP組患兒呼吸頻率、OI值較NCPAP組顯著下降，p（O2）顯著增加（均P＜0.05）；而NIPPV+NCPAP組患兒血乳酸隨時間變化呈明顯下降趨勢，并于通氣12 h時明顯低于NCPAP組（P＜0.05），見表2。

2.32組患兒治療后各指標比較 NIPPV+NCPAP組48 h內(nèi)氣管插管率和撤機失敗率低于NCPAP組（均P＜0.05）；2組患兒無創(chuàng)通氣時間、脫離無創(chuàng)后單獨吸氧時間、達全腸道喂養(yǎng)時間、住院時間、住院費用差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

Tab.1 Comparison of general conditions between the two groups表1 2組患兒一般情況比較

Tab.2 Comparison of respiratory rate,arterial blood gas analysis and OI value between the two groups表2 2組患兒呼吸頻率、動脈血氣分析、OI值等指標比較 （±s）

Tab.2 Comparison of respiratory rate,arterial blood gas analysis and OI value between the two groups表2 2組患兒呼吸頻率、動脈血氣分析、OI值等指標比較 （±s）

組別n呼吸頻率（次/min）p（O2）（mmHg）上機前 無創(chuàng)1 h無創(chuàng)6 h無創(chuàng)12 h撤機后 上機前 無創(chuàng)1 h無創(chuàng)6 h無創(chuàng)12 h撤機后NCPAP組5285.7±9.078.9±12.877.7±12.873.4±13.553.0±11.982.9±28.287.4±26.486.3±24.789.5±29.693.4±27.3 NIPPV+NCPAP組5085.9±6.071.3±12.668.4±13.063.3±12.849.8±5.588.9±26.3112.6±35.6103.4±24.7108.7±29.799.8±16.4 t 0.1243.023＊＊3.667＊＊3.871＊＊1.7061.1234.074＊＊3.490＊＊3.268＊＊1.429組別n乳酸（mmol/L）OI值上機前 無創(chuàng)1 h無創(chuàng)6 h無創(chuàng)12 h上機前 無創(chuàng)1 h無創(chuàng)6 h無創(chuàng)12 h NCPAP組521.98±1.052.08±1.662.01±1.072.17±1.203.85±0.902.27±1.132.09±0.911.99±0.83 NIPPV+NCPAP組502.00±0.771.87±0.881.67±0.771.59±0.693.90±1.021.85±0.401.72±0.691.61±0.38 t 0.1370.7891.8312.964＊＊0.2652.499＊2.313＊2.957＊＊

Tab.3 Comparison of various indicators after treatment between the two groups表3 2組患兒治療后各指標比較

2.42組患兒治療后并發(fā)癥比較 NIPPV+NCPAP組患兒呼吸暫停比例明顯低于NCPAP組（P＜0.05），而2組患兒通氣期間因煩躁需水合氯醛鎮(zhèn)靜次數(shù)、喂養(yǎng)不耐受、NEC、敗血癥、PDA、IVH、BPD等并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見表4。

Tab.4 Comparison of postoperative complications between the two groups表4 2組患兒治療后并發(fā)癥比較

2.5通氣失敗與成功患兒出生2 h內(nèi)FiO2及乳酸值比較 與無創(chuàng)通氣成功組患兒相比，無創(chuàng)通氣失敗組患兒出生2 h內(nèi)FiO2≥0.30、通氣12 h內(nèi)乳酸持續(xù)升高的比例明顯較多，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05），見表5。

Tab.5 Comparison of initial ventilation FiO2and lactate between ventilation failure and ventilation success groups表5 總體患兒初始通氣不同F(xiàn)iO2及乳酸值通氣結(jié)局的比較例（%）

3 討論

RDS是新生兒的重要疾病，起病急，病情危重。無創(chuàng)通氣在RDS應(yīng)用越來越重要，早期使用NCPAP或NIPPV可以減少病死率、氣管插管率和PS的使用，并顯著減少BPD、氣胸等并發(fā)癥發(fā)生率［7］。研究者在NCPAP的基礎(chǔ)上探索出NIPPV模式，使其擁有更高的MAP。盡早使用NIPPV治療RDS療效和預(yù)后較好，Biniwale等［8］建議在產(chǎn)房即可預(yù)防性使用NIPPV，可有效減少新生兒心臟按壓、腎上腺素使用和氣管插管機械通氣發(fā)生率。本研究以NIPPV作為RDS患兒初始通氣支持模式，有效改善患兒呼吸頻率，減少氣管插管機械通氣，病情穩(wěn)定過渡為NCPAP后撤機，可減少通氣失敗率。

本研究NIPPV+NCPAP組MAP顯著高于NCPAP組，應(yīng)用NIPPV+NCPAP通氣策略使RDS患兒的呼吸頻率、氧合情況改善更明顯，這與治療組MAP較高相關(guān)，更高的MAP使更多肺泡得到充分利用，改善肺順應(yīng)性，從而更早改善患兒呼吸頻率及氧合，縮短無創(chuàng)通氣時間［9］。本研究發(fā)現(xiàn)，NIPPV+NCPAP組48 h內(nèi)氣管插管率和撤機失敗率顯著低于NCPAP組，可減少通氣失敗后重新上機；與Sai等［10］報道的76例早產(chǎn)兒初始通氣48 h內(nèi)，NIPPV氣管插管機械通氣率13.5%，NCPAP組35.9%結(jié)果基本一致。多數(shù)研究表明NIPPV治療RDS患兒療效優(yōu)于NCPAP［6,9,11-13］，可能因為NIPPV擁有較高MAP，可以更有效清除上氣道死腔，促進呼吸循環(huán)，增加潮氣量，減少呼吸做功［14］。同時，筆者認為當RDS患兒由雙水平間歇正壓過渡為呼氣末正壓通氣，可有效鍛煉患兒自主呼吸，有助于降低撤機失敗率。通氣失敗后重新上機，可能導(dǎo)致患兒氣道損傷和院內(nèi)感染的概率增高，使無創(chuàng)通氣時間及住院時間延長；通氣時間較長可使腸內(nèi)喂養(yǎng)功能受限，患兒體質(zhì)量增長減慢；而住院時間較長的患兒，往往需要多次采血監(jiān)測血氣分析、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及感染指標等，使患兒貧血發(fā)生率增加。本研究還發(fā)現(xiàn)，NIPPV+NCPAP組無創(chuàng)通氣時間、脫離無創(chuàng)后單獨吸氧時間、達全腸道喂養(yǎng)時間、住院時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與相關(guān)研究［9,13,15］結(jié)果一致。而少數(shù)研究認為與NCPAP相比，NIPPV組患兒住院費用、時間及無創(chuàng)通氣時間顯著增加［16］，可能與不同地區(qū)對NIPPV、NCPAP的參數(shù)設(shè)置與撤機策略等不同有關(guān)。

通氣壓力高可導(dǎo)致氣壓傷，患兒主要表現(xiàn)為疼痛、煩躁、鼻黏膜損傷等［17］；本研究治療過程中，當患兒無創(chuàng)通氣期間因煩躁影響通氣治療時，使用水合氯醛鎮(zhèn)靜；研究結(jié)果顯示2組患兒水合氯醛使用次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示NIPPV+NCPAP組較高的MAP未影響患兒的耐受性。同時，本研究發(fā)現(xiàn)NIPPV+NCPAP組呼吸暫停發(fā)生率顯著低于NCPAP組，與國內(nèi)付春花等［18］研究結(jié)果一致。其機制可能與NIPPV擁有較高MAP相關(guān)，NIPPV最初是為了治療新生兒呼吸暫停研發(fā)的，擁有較高的MAP，可使RDS患兒聲門更好地保持開放，減少阻塞性呼吸暫停的發(fā)生［19］。本研究還證實，2組間的喂養(yǎng)不耐受、NEC、敗血癥、PDA、IVH、BPD等并發(fā)癥差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，與 Dursun 等［20］研究結(jié)果一致，提示NIPPV+NCPAP組通氣安全、有效。

值得注意的是，通氣失敗組患兒中出生2 h內(nèi)FiO2≥0.30者比例較高；符合Dargaville等［21］研究認為新生兒出生后數(shù)小時內(nèi)需FiO2≥0.30通氣維持治療，可作為預(yù)測患兒通氣失敗的指標。同時，2019年更新的歐洲新生兒呼吸窘迫綜合征管理指南第一次將FiO2≥0.30作為無創(chuàng)通氣失敗的預(yù)測指標［5］。本研究還發(fā)現(xiàn)當患兒通氣12 h內(nèi)乳酸值持續(xù)升高時，通氣失敗顯著增加。乳酸升高往往提示組織灌注不足及缺氧，可作為評估患兒缺氧程度的早期指標［22］。若患兒持續(xù)無創(chuàng)通氣時，乳酸仍持續(xù)升高，提示當前吸氧方式對改善患兒氧合較差，需要升級治療。同時，NIPPV+NCPAP組乳酸值隨時間下降趨勢較快，通氣12 h時，NIPPV+NCPAP組乳酸值低于NCPAP組，提示NIPPV對降低血乳酸療效較NCPAP好。但本研究樣本量偏小，尚需擴大樣本量進一步證實。

綜上所述，NIPPV+NCPAP無創(chuàng)通氣治療RDS患兒療效較傳統(tǒng)NCPAP好，較高的MAP是改善通氣的重要因素之一，本研究組將進一步探索無創(chuàng)通氣中MAP的調(diào)節(jié)設(shè)置及其對RDS患兒療效的影響。NIPPPV+NCPAP通氣可降低RDS患兒通氣失敗率，減少呼吸暫停，而未發(fā)現(xiàn)無創(chuàng)通氣相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的增加，是可供臨床選擇的一種有效和安全的無創(chuàng)通氣策略，值得臨床進一步研究應(yīng)用。