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        結(jié)直腸癌腫瘤組織PMS2蛋白表達狀態(tài)與其臨床病理特征的關(guān)系

        2019-11-06 11:14:44唐偉森廖明媚屈展張珂張宇周建華劉蔚東
        中國普通外科雜志 2019年10期
        關(guān)鍵詞:結(jié)腸癌直腸癌陰性

        唐偉森,廖明媚,屈展,張珂,張宇,周建華,劉蔚東

        (中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1.基本外科 2.病理科,湖南 長沙 410008)

        結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)患者中Lynch綜合征約占2%~3%[1-2],其主要特點是發(fā)生家族性結(jié)直腸腫瘤或腸外腫瘤。DNA錯配修復(fù)基因(mismatch repair,MMR)發(fā)生種系突變是Lynch綜合征患者發(fā)病的遺傳學(xué)基礎(chǔ),MLH1、MSH2、MSH6和PMS2是最常見發(fā)生突變的4個錯配修復(fù)基因。MMR的主要功能是糾正DNA復(fù)制時單個核苷酸的錯誤配對,其發(fā)生突變引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability,MSI)[3],DNA復(fù)制不能正常進行或遺傳信息發(fā)生錯誤傳遞。應(yīng)用免疫組化方法檢測結(jié)直腸患者腫瘤組織標本的4個錯配修復(fù)基因,以及配合MLH1啟動子甲基化和BRAF突變分析已逐漸推薦應(yīng)用于臨床散在性MMR缺失的篩查[4]。PMS2參與DNA錯配修復(fù)并且在腫瘤易感性中起作用,其編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物與MLH1結(jié)合形成異源二聚體hMutL-a(hMLH1/hPMS2),識別錯配位點,參與錯配修復(fù)[5]。本研究旨在分析結(jié)直腸癌腫瘤組織PMS2蛋白的表達狀態(tài)及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系及PMS2蛋白表達狀態(tài)與血清CEA、CA19-9、CA125水平的關(guān)系及相關(guān)性,期以為臨床診治提供參考。

        1 材料與方法

        1.1 材料

        收集中南大學(xué)湘雅醫(yī)院普通外科2017年5月—2018年7月確診的結(jié)直腸癌切除手術(shù)腫瘤組織標本1 023例及相應(yīng)患者的血清腫瘤標記物CEA、CA19-9、CA125,其中結(jié)腸癌腫瘤組織520例,直腸癌腫瘤組織503例。所有患者中男595例,女428例;年齡為25~89歲,平均年齡為59.4歲。

        1.2 方法

        所有標本均經(jīng)10%的中性福爾馬林液固定,石蠟包埋。HE染色切片,經(jīng)2名以上病理醫(yī)師診斷。免疫組化使用北京中杉金橋PV6000型免疫組化試劑盒,步驟如下:石蠟切片脫蠟、水化后PBS沖洗,EDTA高壓加熱進行抗原修復(fù),過氧化物酶阻斷劑封閉內(nèi)源性過氧化酶活性,加入一抗,37 ℃孵育1 h,加酶標二抗37 ℃孵育30 min,加DAB顯色液顯色約4 min,顯微鏡下觀察控制顯色程度,蘇木素復(fù)染,常規(guī)脫水,透明,封片。PMS2抗體購于福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。PMS2蛋白定位于細胞核。以腫瘤周圍的正常上皮細胞、腫瘤內(nèi)浸潤的淋巴細胞、間質(zhì)細胞作為內(nèi)對照,如內(nèi)對照陽性則納入研究,如內(nèi)對照陰性則剔除。PMS2蛋白陰性表達即腫瘤細胞核與內(nèi)對照相比無著色(圖1A),PMS2蛋白陽性表達即腫瘤細胞核出現(xiàn)與內(nèi)對照一致的著色(圖1B)。

        圖1 PMS2蛋白在結(jié)直腸癌腫瘤組織中的表達(SP,標尺100 μm) A:PMS2蛋白在結(jié)直腸癌腫瘤組織中陰性表達;B:PMS2蛋白在結(jié)直腸癌腫瘤組織中陽性表達

        1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

        采用GraphPad Prism 5軟件分析,計數(shù)資料率的比較采用χ2檢驗、Fisher確切概率法,相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 結(jié)腸癌腫瘤組織和直腸癌腫瘤組織的PMS2蛋白的表達及關(guān)系

        結(jié)腸癌腫瘤組織中,PMS2蛋白陰性表達率為14.0%(73/520),直腸癌腫瘤組織的PMS2蛋白陰性表達率為2.9%(13/503),結(jié)腸癌腫瘤組織的PMS2蛋白陰性表達率明顯高于直腸癌(P<0.000 1)(表1)。

        表1 結(jié)腸癌與直腸癌腫瘤組織的PMS2蛋白表達狀態(tài)比較

        2.2 結(jié)腸癌腫瘤組織中PMS2蛋白表達與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

        結(jié)腸癌腫瘤組織PMS2蛋白的陰性表達者與陽性表達者的周圍神經(jīng)侵犯陽性率分別為4.1%(3/73)、14.8%(66/447),陰性表達者周圍神經(jīng)侵犯陽性率明顯低于陽性表達者(P=0.009 1);結(jié)腸癌腫瘤組織PMS2蛋白的陰性表達者與陽性表達者的腫瘤最大徑≥5 cm的比例分別為69.9%(51/73)、47.2%(211/447),陰性表達者腫瘤最大徑≥5 cm的比例明顯高于陽性表達者(P=0.000 3);結(jié)腸癌腫瘤組織PMS2蛋白的陰性表達者的腫瘤細胞低分化的比例明顯高于PMS2蛋白的陽性表達者(P=0.000 6);兩者在性別、年齡、脈管侵犯陽性率、系膜內(nèi)淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率及T分期均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

        2.3 結(jié)腸癌腫瘤組織PMS2蛋白表達狀態(tài)與血清CEA、CA19-9、CA125水平的關(guān)系及其相關(guān)性

        結(jié)腸癌腫瘤組織的PMS2蛋白的陰性表達和陽性表達者血清CEA、CA19-9、CA125水平無統(tǒng)計學(xué)差異;且兩者無明顯相關(guān)性(P>0.05)(表3)。

        表2 結(jié)腸癌腫瘤組織PMS2蛋白的表達狀態(tài)與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系

        表3 結(jié)腸癌腫瘤組織PMS2蛋白表達狀態(tài)與血清CEA、CA19-9、CA125水平的關(guān)系及其相關(guān)性

        2.4 直腸癌腫瘤組織中PMS2蛋白表達與臨床病理參數(shù)的關(guān)系

        直腸癌腫瘤組織PMS2蛋白的陰性表達者與陽性表達者T3+4分期比率分別為 100.0%(13/13)、72.7%(356/490),陰性表達者T3+T4分期比率明顯高于陽性表達者(P=0.024 6);兩者在性別、年齡、腫瘤大小、脈管侵犯陽性率、神經(jīng)侵犯率、系膜內(nèi)淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率及腫瘤細胞低分化比例均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表4)。

        表4 直腸癌腫瘤組織PMS2蛋白的表達狀態(tài)與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系

        2.5 直腸癌腫瘤組織PMS2蛋白表達狀態(tài)與血清CEA、CA19-9、CA125水平的關(guān)系及其相關(guān)性

        直腸癌腫瘤組織的PMS2蛋白的陰性表達者與陽性表達者的血清CA19-9水平無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),但PMS2蛋白表達和血清CA19-9水平呈負相關(guān)(r=-0.162 3,P<0.01);兩者在血清CEA、CA125水平均無統(tǒng)計學(xué)差異,且兩者無明顯相關(guān)性(P>0.05)(表5)。

        表5 直腸癌腫瘤組織PMS2蛋白表達狀態(tài)與血清CEA、CA19-9、CA125水平的關(guān)系及其相關(guān)性

        3 討 論

        DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)是指在含有錯配堿基的DNA分子中,使核苷酸序列恢復(fù)正常的修復(fù)方式。DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)是一個嚴格的校對者,鑒別及糾正復(fù)制時錯配的DNA堿基,保證基因組的完整性和穩(wěn)定性,避免遺傳物質(zhì)發(fā)生突變。錯配修復(fù)基因通過編碼錯配修復(fù)蛋白修正這些錯誤。錯配修復(fù)基因突變導(dǎo)致其蛋白表達產(chǎn)物產(chǎn)生缺陷而失去錯配修復(fù)功能,從而導(dǎo)致DNA復(fù)制錯誤,引起細胞增殖及異常分化增加,最終導(dǎo)致多種腫瘤的發(fā)生[6]。MLH1、MSH2、MSH6、PMS2是DNA錯配修復(fù)系統(tǒng)的主導(dǎo)蛋白[7-8],4種蛋白均正常表達即為錯配修復(fù)正常(pMMR),至少有1項表達缺失為錯配修復(fù)蛋白表達缺失(dMMR)。PMS2基因是錯配修復(fù)系統(tǒng)中的一個較為重要的基因,其在結(jié)直腸癌中有一定比例的陰性表達[9]。

        P M S 2基因位于染色體7 p 2 2,c D N A有2586bp。PMS2基因突變最初描述于遺傳性非息肉病性結(jié)腸直腸癌(Lynch綜合征)[10]。PMS2參與DNA錯配修復(fù)并且在腫瘤易感性中起作用,其編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物與MLH1結(jié)合形成異源二聚體hMutL-a(hMLH1/hPMS2),識別錯配位點,參與錯配修復(fù)[5]。有證據(jù)表明PMS2蛋白和其它一些錯配修復(fù)蛋白是多功能的,可以影響細胞周期進程和細胞凋亡[11]。

        目前的研究熱點多集中在MMR表達水平在左半結(jié)腸癌、右半結(jié)腸癌與直腸癌之間的差異[12]。本研究結(jié)果顯示結(jié)腸癌腫瘤組織中PMS2蛋白表達陰性病例的比例明顯高于直腸癌腫瘤組織。結(jié)腸與直腸的胚胎發(fā)育和生理環(huán)境及功能存在差異[13],腫瘤組織中PMS2蛋白表達在結(jié)腸與直腸有明顯差異可能與之有關(guān)。有文獻報道,dMMR的腫瘤組織常有較差的分化[14],但有較好的預(yù)后[15-17],可能與對化療反應(yīng)不同有關(guān)[14]。但少見單獨PMS2蛋白表達水平與結(jié)直腸癌預(yù)后關(guān)系報道,Ten Broeke等[18]報道PMS2相關(guān)Lynch綜合征患者與其它錯配修復(fù)基因缺陷所致Lynch綜合征不同,PMS2相關(guān)結(jié)直腸癌腫瘤組織的KRAS突變率高于MLH1和MSH2。本研究中PMS2蛋白陰性表達者T3+T4期比例和腫瘤細胞分化程度差比例明顯高于陽性表達者,與文獻[6]報道dMMR腫瘤組織有較差分化相符。本研究結(jié)果顯示直腸癌腫瘤組織的PMS2蛋白陽性表達者周圍神經(jīng)侵犯率明顯高于陰性表達者,腫瘤組織侵犯神經(jīng),提示常更易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。最新的文獻[19-20]報道,相比于結(jié)直腸癌的pMMR腫瘤組織,dMMR的腫瘤組織的PD-L1表達率更高,微衛(wèi)星高不穩(wěn)定的腫瘤組織的PD-L1表達率要顯著高于微衛(wèi)星穩(wěn)定的患者[21],提示dMMR及微衛(wèi)星高不穩(wěn)定的腫瘤組織可能對抗PD-1/L1免疫治療有更多的獲益[20]。本研究顯示,大部分直腸癌腫瘤組織標本的PMS2蛋白陽性表達,大部分相應(yīng)患者血清CA19-9表達陰性,PMS2蛋白的表達與CA19-9水平呈負相關(guān)。

        本研究局限性為近1年多的患者(相當(dāng)一部分未滿1年),因此需獲取長期隨訪結(jié)果有利于進一步了解預(yù)后情況。本研究為回顧性研究,在此期間主要收集了1 023例結(jié)直腸癌的病例資料,同期的腺瘤非癌病例有數(shù)萬例,并未行腺瘤組織樣本的MMR表達分析。

        總之,PMS2蛋白表達狀態(tài)與結(jié)直腸癌臨床病理因素密切相關(guān),可能對于指導(dǎo)臨床診療和預(yù)后分析有一定價值。

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