王剛，鄭良璐，李剛剛，于鵬杰，曹洪濤，儲懷祝，張成武

（1.青海大學(xué) 研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院 胃腸腫瘤外科，青海 西寧 810001；3.青海省人民醫(yī)院 腫瘤外科，青海 西寧 810007）

殘胃癌（gastric stump cancer，GSC）是胃潰瘍行胃大部切除術(shù)后重要的遠(yuǎn)期并發(fā)癥之一，最早于1922年由Balfour[1]首先提出，最初定義為胃或十二指腸良性疾病行胃大部切除術(shù)后5年以上發(fā)生于殘胃的原發(fā)性胃癌，至今尚無統(tǒng)一的定論。傳統(tǒng)意義上的GSC概念可分為狹義GSC和廣義GSC，狹義的GSC指因良性消化道潰瘍性疾病行部分胃切除術(shù)后5年出現(xiàn)的胃癌為GSC。廣義的GSC除了因良性疾病行胃切除5年以上出現(xiàn)的胃癌之外，還包括因惡性病變行胃部分切除術(shù)10年后，殘胃新出現(xiàn)的癌，包括殘胃復(fù)發(fā)癌、殘胃新生癌、殘胃殘留癌[2]。1998年日本胃癌學(xué)會提出了“殘胃上的癌（carcinoma in the remnant stomach，CRS）”的概念[3]，不再區(qū)分首次手術(shù)胃疾病性質(zhì)、消化道重建方式以及切除的范圍，沒有約束特定時間間隔，2017年日本胃癌協(xié)會公布的最新版《胃癌處理規(guī)約》[4-5]仍沿用“殘胃上的癌”的定義，并且對時間間隔沒有約定，目前被認(rèn)為是廣義的GSC，同時也被越來越多的專家學(xué)者所接受。

GSC發(fā)病率低，預(yù)后差，且診斷時大多數(shù)已處于進(jìn)展期，本文就青海地區(qū)GSC的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，探討青海地區(qū)首次胃良、惡性疾病行胃大部切除術(shù)后GSC發(fā)生的時間間隔、臨床病理特征及預(yù)后的影響因素。以便為GSC患者的治療提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

以日本胃癌協(xié)會2017年提出的殘胃上的癌定義為標(biāo)準(zhǔn)，回顧性分析2012年1月1日—2018年10月1日就診于青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科的102例GSC患者臨床資料。102例患者中男88例（86.3%），女14例（13.7%），男女比例6.3:1；首次疾病為良性患者20例，首次疾病為惡性患者82例。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 首次胃良惡性疾病行胃大部切除術(shù)；⑵ 經(jīng)胃鏡檢查或病理確診為GSC；⑶ 首次疾病為惡性者行R0切除。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 首次疾病行內(nèi)鏡下切除者；⑵ 首次疾病為惡性未行R0切除者；⑶ 首次胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者；⑷ 病例資料不全患者。

1.3 研究內(nèi)容

收集患者性別、年齡、首次疾病性質(zhì)、首次手術(shù)方式及消化道重建方式、首次手術(shù)距GSC發(fā)生的間隔時間、首次疾病病理特征、CRS發(fā)生部位、CRS病理特征（包括病理分化程度、腫瘤標(biāo)志物等）、治療方式及預(yù)后等信息。病理分型、組織學(xué)分級、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等參照美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）與國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）聯(lián)合制定的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)首次疾病的良惡性為兩組：首次疾病良性組與首次疾病惡性組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用IBM SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料，采用獨立樣本t檢驗，否則采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗；組間計數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗或Fisher確切概率法；采用Kaplan-Meier法計算患者生存率、繪制生存曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者首次病變臨床資料與術(shù)后發(fā)生GSC間隔時間

良性組中男18例，女2例，男女比例為9:1，惡性組中男70例，女12例，男女比例為5.83:1，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.859）；總體平均年齡（58.67±1 1.6 0）歲，其中良性組平均年齡（5 7.7 8±11.02）歲，惡性組平均年齡（62.55±13.32）歲，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.146）；62例（60.8%）行遠(yuǎn)端胃切除，40例（39.2%）行近端胃切除，遠(yuǎn)端和近端胃切除比例為1.55:1，其中良性組19例（95.0%）行遠(yuǎn)端胃切除，1例（5.0%）行近端胃切除，惡性組43例（52.4%）行遠(yuǎn)端胃切除，39例（47.6%）行近端胃切除，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）；首次手術(shù)消化道重建方式，2 7例（2 6.5%）行B i l l r o t h I式吻合，3 5例（34.3%）行Billroth II式吻合，40例（39.2%）行食管胃吻合，其中良性組8例行Billroth I式吻合，11例行Billroth II式吻合，1例行食管胃吻合，惡性組中19例行Billroth I式吻合，24例行Billroth II式吻合，39例行食管胃吻合，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）；17例（16.7%）有腫瘤家族史，85例（83.3%）無腫瘤家族史，良性組4例有腫瘤家族史，惡性組13例有腫瘤家族史，無統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.911）。首次疾病良性組與惡性組術(shù)后發(fā)生GSC間隔時間的比較：良性組GSC發(fā)生的時間間隔為204（108～481）個月，惡性組時間間隔為38（5～204）個月，兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.548，P=0.000）。良性組均發(fā)生于首次手術(shù)后60個月以后，惡性組大都發(fā)生于首次手術(shù)后60個月以前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000）（表1）。

表1 GSC患者首次病變臨床資料及發(fā)病時間間隔Table 1 Clinical data of the initial diseases and time interval of the onset of the GSC patients

2.2 患者GSC發(fā)生后基本臨床特征

本組GSC資料中，64例（62.7%）發(fā)生于吻合口，38例（37.3%）發(fā)生于非吻合口，其中良性組發(fā)生于吻合口部位的為8例，非吻合口部位的為12例，惡性組發(fā)生于吻合口部位的為56例，發(fā)生于非吻合口部位的為26例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019）。有周期臟器浸潤的為52例（51.0%），無周圍臟器浸潤的為50（49.0%）例，其中良性組13例發(fā)生周圍臟器浸潤，惡性組39例發(fā)生周圍臟器浸潤，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.162）。81例（79.4%）有其他合并癥，21例（20.1%）無其他相關(guān)合并癥，其中良性組15例有其他合并癥，惡性組66例有其他合并癥，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.814）。病理分化程度表現(xiàn)為高分化者33例（32.4%），中分化者37例（36.3%），低分化者32例（31.4%），其中良性組高分化8例，中分化7例，低分化5例，惡性組高分化25例，中分化30例，低分化27例，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0676）。CEA正常者57例（55.9%），異常者45例（44.1%），其中良性組CEA正常12例，異常8例，惡性組CEA正常4 5例，異常3 7例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.679）。CA19-9正常者59例（57.9%），異常者43例（42.2%），其中良性組CA19-9正常12例，異常8例，惡性組CA19-9正常47例，異常35例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.828）。CA125正常者81例（79.4%），異常者21例（20.6%），其中良性組CA125正常18例，異常2例，惡性組CA125正常63例，異常19例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.318）（表2）。

表2 患者GSC發(fā)生后基本臨床資料[n（%）]Table 2 General clinical data of the patients after GSC occurrence[n (%)]

2.3 患者治療與生存情況

2.3.1 治療情況與總生存率102例患者中，行根治性手術(shù)的患者為11例（10.8%），姑息性手術(shù)的患者為19例（18.6%），未手術(shù)的患者為72例（70.6%），未手術(shù)的患者中，行化學(xué)治療的為39例，行對癥支持治療的患者為33例。83例完成隨訪，隨訪率為81.4%，隨訪時間為1～50個月，總體中位生存時間為26個月，3年總體生存率為25.5%（圖1）。

圖1 全組GSC患者總生存率曲線Figure 1 Curve of the overall survival rate of the whole group of the GSC patients

2.3.2 不同因素分組患者的生存率⑴ 性別：本組資料中，男性患者的中位生存時間為26個月，男性患者3年生存率為24.3%，女性患者的中位生存時間為26個月，女性患者3年生存率為38.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.646）。⑵ 良惡性：良性組的中位生存時間為22個月，3年生存率為16.7%，惡性組的中位生存時間為28個月，3年生存率為27.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.086）。⑶ 病理分化程度與合并癥：對于GSC的病理組織分型，高分化、中分化、低分化相應(yīng)的3年生存率為33.8%、24.7%、17.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002）；有合并癥的患者3年生存率為12.9%，無合并癥的患者3年生存率為60.1%。差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007）。⑷ 腫瘤標(biāo)志物：CEA正常的患者3年生存率為33.3%，異常的患者3年生存率為13.4%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.004）；CA19-9正常的患者3年生存率為27.2%，異常的患者3年生存率為22.2%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.021）。CA125正常的患者3年生存率為20.6%，異常的患者3年生存率為38.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.680）（圖2）。

圖2 不同因素分組GSC患者的生存率比較Figure 2 Comparison of the survival rates between GSC patients stratified by diff erent factors

3 討 論

本研究共納入102例GSC患者，發(fā)生GSC時的平均年齡為（58.67±11.60）歲，其中良性組為（57.78±11.02）歲，惡性組為（62.55±13.32）歲，與國內(nèi)外的相關(guān)報道基本一致；男女比例為6.3:1,男性明顯多于女性，與既往報道相符，既往報道指出，GSC患者男女比例約為3.1～13.8:1[6]，可能與胃潰瘍好發(fā)于男性且雌激素有助于預(yù)防腫瘤發(fā)生有關(guān)[7-8]。關(guān)于胃大部切除術(shù)后GSC發(fā)生的時間間隔，本研究顯示不論初次手術(shù)的良惡性，其發(fā)生的平均時間間隔為70個月，其中初次手術(shù)為良性發(fā)生GSC的平均時間間隔為204個月，初次手術(shù)為惡性發(fā)生GSC的時間間隔為38個月，GSC的發(fā)生時間明顯短于國內(nèi)外既往相關(guān)報道[9-10]，這可能與青海地處的高原低氧環(huán)境有助于GSC的發(fā)生及進(jìn)展，且再次就診時病期較晚有關(guān)。對于GSC發(fā)生后的合并癥，本研究合并癥的發(fā)生率為60.7%，明顯高于國內(nèi)外的相關(guān)報道[10-11]，可能和患者地處高原環(huán)境且GSC發(fā)生的年齡較大有關(guān)。

GSC的發(fā)生與胃大部切除術(shù)后消化道的重建方式密切相關(guān)，尤其是行遠(yuǎn)端胃大切后，Billroth II式重建術(shù)后發(fā)生GSC的風(fēng)險遠(yuǎn)比Billroth I式高。文獻(xiàn)報道，行Billroth II式術(shù)后發(fā)生GSC的風(fēng)險約是Billroth I式的4～7倍[12]，究其原因，主要與術(shù)后吻合方式改變殘胃的解剖結(jié)構(gòu)及生理功能，使其均存在不同程度的消化液反流[13]。而消化液反流與GSC的發(fā)生密切相關(guān)。宏觀上，長期消化液的反流刺激胃黏膜，使其黏膜屏障破壞，殘胃黏膜血管通透性增加，造成殘胃黏膜充血、水腫，發(fā)生慢性炎癥、化生甚至不典型增生，促進(jìn)GSC的發(fā)生[14]；微觀上，長期的膽汁反流可誘導(dǎo)活性氧的生成和還原性谷胱甘肽的消耗，導(dǎo)致DNA的損傷甚至基因突變，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生相關(guān)的各種基因（細(xì)胞增殖、血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因）發(fā)生顯著變化，而這些變化是促進(jìn)腫瘤發(fā)生的重要危險因素[15-16]。研究[17-18]表明，在十二指腸食管反流的全胃切除大鼠中，Barrett食管和癌的發(fā)生率隨時間增加，進(jìn)一步說明十二指腸汁本身具有致癌潛能。同時，長期的胰液反流可激活胃黏膜蛋白酶激活受體2（protease activated receptor-2，PAR-2），而PAR-2在胃腸道中大量表達(dá)，PAR-2活化后可通過多種機(jī)制促進(jìn)腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移，促使殘胃發(fā)生癌變[19]。而PAR-2受體激活是胃腸腺癌的一個共同啟動因素[20]。研究[21]表明，PAR-2在結(jié)腸癌細(xì)胞系中可被胰蛋白酶原強(qiáng)烈激活，同時癌細(xì)胞也可分泌濃度很低的的胰蛋白酶，從而形成一個自分泌環(huán)，持續(xù)激活PAR-2，促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。按照反流程度，遠(yuǎn)端胃大切后，Billroth II、Billroth I、Roux-en-Y吻合術(shù)后膽汁反流發(fā)生的概率分別為62.5%、57.1%、18.2%[22],近端胃大部切除術(shù)后行食管殘胃吻合反流概率可高達(dá)72%[23]。

對于近端胃切除術(shù)后發(fā)生GSC的病因，有學(xué)者[24]提出了以下原因：⑴ 胃的遠(yuǎn)端部分原本是胃癌的高發(fā)區(qū)，行近端胃大切后遠(yuǎn)端胃癌的高發(fā)因素仍然存在；⑵ 術(shù)后高胃泌素血癥促進(jìn)癌的發(fā)生，近端切除術(shù)切除胃底腺區(qū)后，胃酸缺乏，壁細(xì)胞數(shù)量和功能下降；⑶ 三葉因子家族1（trefoil factor family 1，TFF3-1）的表達(dá)具有抑制癌基因表達(dá)的作用，而在切除胃底腺區(qū)后表達(dá)減少[25-26]。動物研究報道，敲除小鼠的TFF1基因后，在小鼠的胃中發(fā)生了腫瘤。由此可見，TFF1的低表達(dá)是近端胃切除術(shù)后胃癌發(fā)生的高危因素。

本研究中，對于GSC患者首次病變的手術(shù)切除方式，數(shù)據(jù)顯示42例行遠(yuǎn)端胃切除，40例行近端胃切除，遠(yuǎn)端胃大切和近端胃大切的比例為1.05:1；對于GSC患者首次病變消化道的重建方式，數(shù)據(jù)顯示27例行Billroth I式吻合，35例行Billroth II式吻合，40例行食管胃吻合；對于GSC發(fā)生的部位，數(shù)據(jù)顯示發(fā)生于吻合口部位的為64例，發(fā)生于非吻合口部位的為38例，其中良性組發(fā)生于吻合口部位的為8例，非吻合口部位的為12例；惡性組發(fā)生于吻合口部位的為56例，發(fā)生于非吻合口部位的為26例，行Billroth I式發(fā)生于吻合口者16例，非吻合口者11例，Billroth II式發(fā)生于吻合口者19例，非吻合口者16例，行食管胃吻合發(fā)生于吻合口者29例，非吻合口者11例，與既往報道相悖，尤其是近端胃大切術(shù)后。究其原因，可能與青海地區(qū)胃癌高發(fā)[27]和近年來近端胃癌發(fā)病率增加[28]有關(guān)。同時，近端胃大部切術(shù)后并發(fā)癥較多，且反流嚴(yán)重，大量胃腸反流液破壞遠(yuǎn)端胃大部切除術(shù)后吻合口處幽門螺旋桿菌生存的環(huán)境[29]，近端胃大切后遠(yuǎn)端胃癌的高發(fā)因素仍然存在，造成本地近端胃大部切除術(shù)后GSC的發(fā)病率較高。

GSC的治療方式，和胃的原發(fā)腫瘤一樣，手術(shù)切除是最佳選擇，R0切除是重要的預(yù)后因素，區(qū)域淋巴結(jié)清掃是手術(shù)中的重要環(huán)節(jié)[11]。在大多數(shù)研究中，無論初次手術(shù)方式、消化道重建方法和既往疾病如何，均采用UICC分類來確定患者的N期。然而，一些研究資料表明，特別是有惡性腫瘤病史的患者中，預(yù)計淋巴結(jié)的分揀數(shù)目不足以確定N期，可能導(dǎo)致分期不確定。研究表明，與原發(fā)近端胃癌相比，檢索到的淋巴結(jié)總數(shù)和胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較低[30-32]。據(jù)報道[33]，對于GSC的N期，第7版的TNM分期系統(tǒng)并不適合預(yù)測GSC患者的預(yù)后，可能與初次手術(shù)后局部解剖改變，形成新生淋巴管，產(chǎn)生異常淋巴引流有關(guān)。

對于早期、非吻合口的GSC的治療，可選擇內(nèi)鏡黏膜下層剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）。內(nèi)鏡治療具有創(chuàng)傷小，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，術(shù)后恢復(fù)快，縮短住院時間等優(yōu)點。然而由于殘胃空間限制，組織纖維化等因素的影響，對內(nèi)鏡治療GSC的技術(shù)要求較高。文獻(xiàn)[34-36]報道，ESD治療GSC的整塊切除率超過91%～100%，完整切除率為74%～94%；在并發(fā)癥方面，出血率為 0～17.6%，穿孔率為 0～17.7%，穿孔率卻高于原發(fā)性胃癌。因此，選擇合適的治療方案，對GSC患者的生存質(zhì)量及預(yù)后具有重要的影響。對于ESD治療GSC的遠(yuǎn)期結(jié)果，Nonaka等[37]進(jìn)行了一項研究，中位隨訪時間是4.5年（隨訪時間區(qū)間0～13.7年），結(jié)果顯示ESD術(shù)后5年生存率和疾病相關(guān)生存率分別為 87.3%和100%。Yamashina等[38]比較了內(nèi)鏡下切除與外科手術(shù)治療GSC，平均隨訪時間為60個月，內(nèi)鏡切除組M-SM1（黏膜內(nèi)或黏膜下層淺層）與SM2（黏膜下層深層）早期癌的5年生存率分別為89%、48%，而外科組M-SM1與SM2早期癌的5年生存率則分別為80%、67%（P=0.079）。這一結(jié)果提示，對于M-SM1早期GSC，應(yīng)優(yōu)先選擇ESD治療，對于SM2的早期GSC則應(yīng)優(yōu)先選擇外科手術(shù)切除。對于原發(fā)性胃癌[39-40]，腹腔鏡與開腹手術(shù)相比有術(shù)中出血量少，淋巴結(jié)檢出率更多，排氣時間較早，術(shù)后并發(fā)癥低等優(yōu)點，然而，對于腹腔鏡GSC根治，由于目前缺乏大樣本、多中心研究，其優(yōu)點有待進(jìn)一步證實。

本研究中，發(fā)生GSC后行根治性手術(shù)的患者為11例，姑息性手術(shù)的患者19例，未手術(shù)的患者72例，手術(shù)率為10.8%，姑息性手術(shù)率為18.6%，未手術(shù)率為70.6%，未手術(shù)的患者中，行化學(xué)治療的為52例，行對癥支持治療的患者為33例。與國內(nèi)外相關(guān)報道不符合，可能與青海地處高原，且GSC發(fā)生時基礎(chǔ)疾病較多，心肺功能較差，同時，就診時大多數(shù)疾病偏晚有關(guān)。

GSC的預(yù)后較差，且不同的文獻(xiàn)資料報道的差異性較大。王胤奎等[10]通過對北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的資料研究研究表明，3年總體生存率為69.3%，良性組3年生存率62.6%,惡性組3年生存率78.4%。Huang等[41]報道，GSC 1、3、5年的總體生存率分別為78.3%、45.6%、27.6%，根治性切除1、3、5年生存率分別為79.3%、52.2%、37.8%。夏健雄等[42]報道，I、II、III、IV期的5年生存率分別為85.7%、47.4%、16.0%、13.3%。本研究中3年總體生存率為25.5%，良性組3年生存率為16.7%，惡性組3年生存率為27.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.086）。略低于既往報道。

文獻(xiàn)報道，對于胃癌術(shù)后不同的病理分化類型，其生存率也有顯著的差別。高分化、中分化、低分化相應(yīng)的3年生存率分別為60.8%、46.45%、40.20%[43]，然而，對于GSC不同病理組織分型的預(yù)后，目前暫無相關(guān)報道。本組GSC資料顯示，高分化、中分化、低分化相應(yīng)的3年生存率為33.8%、24.7%、17.8%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.002），提示GSC和原發(fā)胃癌一樣，病理分化程度是影響預(yù)后的重要因素。也提示我們，對于病理組織分化差的GSC患者，早期實行干預(yù)措施可改善患者的以后，延長生存期。由于高原地區(qū)特殊的自然環(huán)境，患者往往在就診時年齡偏大，大多數(shù)患者會合并各種心肺疾病，造成患者再次就診時基礎(chǔ)疾病較多，心肺功能較差，這也可能是本地患者GSC發(fā)生時大多數(shù)行非手術(shù)治療的原因之一。

綜上所述，可得出以下結(jié)論：⑴ GSC的發(fā)生與首次手術(shù)方式及首次消化道重建方式有關(guān)；⑵ 良性組與惡性組發(fā)生GSC的間隔時間及發(fā)生部位不同，良性組GSC主要發(fā)生于非吻合口，惡性組主要發(fā)生于吻合口；⑶ GSC預(yù)后差，GSC的病理組織分型、GSC患者的合并癥及CEA對GSC患者的預(yù)后有顯著的影響。本研究仍有不足之處。初次疾病為良性的患者行胃大部切除術(shù)后發(fā)生GSC的樣本量相對較少，可能存在結(jié)果上的差異。本研究數(shù)據(jù)時間跨度比較大，隨著藥物的不斷更新?lián)Q代以及治療方式的不斷優(yōu)化，可能存因治療策略的更新而產(chǎn)生的偏倚。