張海靜 邵雪 楊嵐嵐 張傳輝 張倩 金珍婧

患者，溫某，女，68歲，農(nóng)民；1年半前因乏力及雙下肢水腫，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為“肝硬化”，2周前因上述癥狀加重收入我科。既往體健。?？撇轶w：全身皮膚黏膜及鞏膜輕度黃染，雙手及顏面部黑色素沉著，雙下肢輕度凹陷性水腫。輔助檢查：肝功能:ALT 65 U/L，TBil 67.14 μmol/L，DBil 24.00 μmol/L，IBil 43.14 μmol/L；白細(xì)胞總數(shù) 3.3×109/L，紅細(xì)胞計數(shù)3.14×1012/L，血紅蛋白 60 g/L，血小板計數(shù)62.0×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞% 3.12%，紅細(xì)胞壓積 33.8%，平均紅細(xì)胞體積 108.0 fl，抗內(nèi)因子抗體 1.02 AU/mL，葉酸6.29 ng/mL，促紅細(xì)胞生成素 54.45 mIU/mL，維生素B12 593.0 pg/mL，溶血篩查 血漿游離血紅蛋白測定 70 mg/L，血清酸化溶血試驗、直接抗人球蛋白試驗(IgG)、直接抗人球蛋白試驗(IgG+C3d) 、間接抗人球蛋白試驗(IgG)、間接抗人球蛋白試驗(IgG+C3d) 陰性，自身免疫性肝病檢測、血清學(xué)IgG4，免疫常規(guī)、免疫球蛋白、凝血功能、空腹血糖、糖化血紅蛋白、病毒抗體系列、血銅藍(lán)蛋白均未見異常。肝膽脾CT(增強)+(平掃)影像(見圖1)提示： 肝硬化征象；脾大；未見明顯強化。骨髓穿刺結(jié)果回報，提示取材部位增生減低，細(xì)胞形態(tài)學(xué)提示取材混凝血，建議復(fù)查骨穿，患者拒絕。肝穿活檢于我院病理科HE染色(見圖2)，提示匯管區(qū)見有淋巴細(xì)胞浸潤，肝細(xì)胞內(nèi)有淤膽。MRI提示T1、T2肝實質(zhì)呈低信號(見圖3、4)，血色病征象。患者經(jīng)保肝、降黃、利尿治療癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院10 d后中國人民解放軍第三〇二醫(yī)院病理科會診結(jié)果回報(見圖5)，病理診斷：肝硬化，病變輕度活動，繼發(fā)性含鐵血黃素沉積癥，鐵染色(++)。建議患者入院治療，患者未同意。出院后5個月門診復(fù)查：鐵代謝血清鐵(SI)36.7 μmol/L，血清鐵蛋白(SF) 193 μg/L，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TS)76%。告知患者及家屬血色病的治療主要以放血治療為主，且應(yīng)積極尋找繼發(fā)原因，治療原發(fā)病，患者及家屬未同意，囑患者禁食鐵劑及補充維生素C，后5個月內(nèi)復(fù)查鐵代謝2次，SI、SF、TS較前略升高，癥狀無明顯加重，皮膚色素沉著如前，繼續(xù)跟蹤隨訪。

圖1 肝臟CT影像

圖2 肝組織病理HE染色(×100)

圖3 肝臟MRI T1WI

圖4 肝臟MRI T2WI

圖5 肝組織病理鐵染色(++)(×100)

討論含鐵血黃素沉積癥即血色病(Hemochromatosis，HC) ，在我國[1]，有過量鐵沉積但未出現(xiàn)器官衰竭者，診斷為含鐵血黃素沉積癥。北歐白人多見[2]，我國少見，男性多于女性。依據(jù)病因可分為兩類：1)原發(fā)性血色病(hereditary HC, HHC)：由先天性鐵代謝障礙所致，根據(jù)基因突變情況，OMIM數(shù)據(jù)庫[3]將HHC分為 5 類：HFE、HJV、HAMP、 TfR2、FPN，國外以HFE相關(guān)性最為常見，其中C282Y純合子占典型HHC的80%～90%[4]，HJV型基因突變?yōu)槲覈畛Ｒ娦蚚5]；2)繼發(fā)性血色病(secondary hemochromatosis，SHC)多見于鐵相關(guān)貧血、輸注紅細(xì)胞、長期血液透析及酒精、病毒、非酒精性脂肪性肝病等所致肝硬化的患者。

1889年[6],Von Recklinghausen將該病命名為“血色病”，典型患者表現(xiàn)為“肝硬化、皮膚色素沉著、糖尿病”，典型病理表現(xiàn)[7-8]為鐵分布于肝小葉的門靜脈區(qū)細(xì)胞內(nèi)，向周圍區(qū)梯度減少，肝細(xì)胞內(nèi)沉積為主者為HHC，網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞沉積為主者為SHC，Brunt提出當(dāng)普魯士藍(lán)染色示鐵沉積表現(xiàn)為SHC型時，可排除HHC，因故本例診斷為SHC，歐美指南[9]指出對有血色病相關(guān)癥狀，SF、TS增高者需行基因突變檢測，建議患者完善基因檢測，未得到同意。血色病色素沉著常首先出現(xiàn)于顏面部、腋窩等，且為黑色素沉積而非鐵質(zhì)沉積[10-11]，與本例相符。就其繼發(fā)原因在排除肝炎、酒精等因素后，最可能為慢性貧血，長期貧血可影響調(diào)控鐵調(diào)素(肝細(xì)胞分泌的抗菌肽)的信號通路，鐵調(diào)素表達(dá)下降常導(dǎo)致鐵過載[12]，患者為正細(xì)胞正色素性貧血，網(wǎng)織紅細(xì)胞比例增高，目前可排除自身免疫性溶貧、PNH等，考慮為慢性溶血性貧血[13]。

在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，放血療法為治療的有效手段[6]，對于減緩肝硬化進(jìn)展及肝癌發(fā)生，延緩糖尿病進(jìn)程，改善皮膚色素沉著效果顯著，根本目標(biāo)[14]為將鐵蛋白水平降至50～100 μg/L，并監(jiān)測鐵代謝水平，堅持定期放血，對于合并貧血患者可應(yīng)用鐵螯合劑(如甲磺酸去鐵胺，該藥長期應(yīng)用會對個別患者眼部、聽力及骨造成不良影響[15])。本例患者處于病程早期，尊重患者意愿暫觀察隨訪，必要時加用鐵螯合劑治療。

我國自1957年至今相關(guān)報道200余例，與臨床醫(yī)生缺乏經(jīng)驗及認(rèn)識不足有關(guān)，該患者于我院診治過程中，肝膽脾CT影像學(xué)表現(xiàn)不典型，MRI表現(xiàn)為典型“黑肝征”，與文獻(xiàn)報道MRI較CT敏感一致，并于上級醫(yī)院會診后得以診斷，讓我們深有體會：該病為罕見病，僅依據(jù)臨床表現(xiàn)易忽略該病，對于難以解釋的肝硬化患者應(yīng)追根溯源，注意觀察皮膚黏膜色澤，完善鐵代謝，MRI，肝穿活檢等檢查尤為重要，對于有遺傳傾向的患者及其一級親屬，應(yīng)及早行基因檢測，早期發(fā)現(xiàn)，及時治療。