周璇 李維正 馬文婷 薛冬英

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者中，有相當一部分無任何臨床癥狀和體征，肝功能可以持續(xù)正常，以往稱這類患者為“乙肝攜帶者”。但隨著對慢性乙型肝炎研究的不斷深入和肝穿刺活組織檢查在臨床上的應用，國內(nèi)的研究者報道，臨床無癥狀，肝功能提示丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)正常的慢性HBV感染者中，約30～50%的感染者肝組織有炎癥活動和不同程度的纖維化[1-5]。為探索ALT正常慢性HBV感染者的肝臟病理改變，本研究對114例接受肝穿刺的慢性HBV感染者的肝組織病理學改變及其與年齡、ALT和HBV DNA水平等因素的相關(guān)性進行了分析。

資料與方法

一、一般資料

114例ALT正常慢性HBV感染者為我院自2011年6月至2017年10月就診的患者，男71例，女43例，年齡22～67歲，平均年齡40.05歲。所有入選者均符合中華醫(yī)學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》的診斷標準[6]，肝穿刺前無服用抗病毒藥物治療史，且前3月內(nèi)無服用保肝降酶類藥物治療史以及B超或者CT檢查未提示肝臟彌漫性病變或肝硬化，而且均排除合并有甲型、丙型、戊型等其他肝炎病毒感染，均無長期嗜酒和特殊用藥史。

二、方法

(一)血清學檢查 患者在肝穿刺前空腹抽取靜脈血檢測肝功能、HBV血清標志物、HBV DNA、凝血功能、血常規(guī)等相關(guān)指標。

(二)肝組織學檢查 所有肝穿刺患者均采用巴德自動活檢槍，配以一次性活檢針(16 G)，在彩色多普勒超聲引導下行肝穿刺活檢，標本長度不少于 1.5 cm，直徑不小于 1 mm，肝組織標本進行甲醛固定，石蠟包埋，切片取材，依次進行HE、VG及網(wǎng)狀纖維染色，由本院病理科醫(yī)師顯微鏡下獨立閱片，按照《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[6]中的病理組織學診斷標準判定肝臟炎癥分級及纖維化分期。

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計學分析。組間比較采用χ2檢驗，相關(guān)性分析采用回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、肝組織炎癥分級、纖維化分期的相關(guān)性

將114例ALT正常慢性HBV感染者的肝組織炎癥分級與纖維化分期進行回歸分析，結(jié)果顯示，肝組織炎癥分級與纖維化分期存在顯著正相關(guān)(P<0.05)。

二、肝組織病理學觀察

114例ALT正常慢性HBV感染者中，肝組織炎癥分級G1者12例(10.5%)，G2者72例(63.2%)，G3者29例(25.4%)，G4者1例(0.9%)。肝組織纖維化分期S0者18例(15.8%)，S1者34例(29.8%)，S2者34例(29.8%)，S3者20例(17.5%)，S4者8例(7.0%)。其中炎癥程度≥G2者101例(73.7%)，纖維化程度≥S2者63例(75.4%)。見表1。

三、性別與肝組織炎癥分級、纖維化分期的相關(guān)性

將114例感染者分為男性、女性兩組，二者肝組織炎癥分級及纖維化分期差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

四、年齡與肝組織炎癥分級、纖維化分期的相關(guān)性

將114例感染者按年齡分為三組，第一組<30歲，第二組30～40歲，第三組>40歲。將三組感染者之間的肝組織炎癥分級、纖維化分期進行比較，結(jié)果顯示，三組之間肝組織炎癥分級無顯著差異(P>0.05)，說明不同年齡段的感染者肝組織炎癥輕重無明顯差別；而三組之間肝組織纖維化分期差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，年齡越大纖維化程度越高。見表2。

五、ALT水平與肝組織炎癥分級、纖維化分期的相關(guān)性

將114例感染者的ALT水平與肝組織炎癥分級進行回歸分析，結(jié)果顯示，ALT水平與肝臟炎癥分級存在相關(guān)性(P<0.05)，ALT水平越高，肝臟炎癥程度越高。同時將患者的ALT水平與肝組織纖維化分期進行回歸分析，結(jié)果顯示，ALT水平與肝臟纖維化分期相關(guān)(P<0.05)，ALT水平越高，肝纖維化程度越高。

表1 ALT正常慢性HBV感染者肝組織炎癥分級及纖維化分期

表2 年齡與肝組織炎癥分級、纖維化分期的相關(guān)性

注：年齡三組之間兩兩比較,*P<0.05

六、血清HBV DNA水平與肝組織病理的關(guān)系

將114例感染者按HBV DNA水平分為三組，第一組HBV DNA<104，第二組HBV DNA 105～107，第三組HBV DNA>108。三組感染者HBV DNA水平與肝組織炎癥分級和纖維化分期均無相關(guān)性(P>0.05)。

討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，ALT正常慢性HBV感染者肝組織炎癥分級與纖維化分期存在正相關(guān)。炎癥的持續(xù)不斷刺激細胞外基質(zhì)的增生和沉積，導致肝組織纖維化程度也越高。

本研究中，慢性HBV感染者肝組織病理學結(jié)果顯示，114例感染者中，肝組織炎癥分級以G2為主，占63.2%，≥G2者占73.4%，肝組織纖維化分期呈S0～S4分布，中度纖維化以上(≥S2)者84例，占75.4%。這與吳萍等[7]研究的88例肝功能正常的慢性HBV感染者肝組織病理改變結(jié)果(≥G2占72%、≥S2占50%)相類似；而Gbel等[8]對39例持續(xù)ALT正常慢性HBV感染者進行肝臟病理活檢，發(fā)現(xiàn)有顯著纖維化者 (≥S2)占36%，有顯著肝組織炎癥者 (≥G2)占27%；朱海超等[9]研究了138 例ALT正常慢性HBV感染者的肝組織病理，肝臟炎癥分級≥G2和 (或 ) 纖維化分期≥S2為31.9%，這些研究結(jié)果中≥G2和(或)≥S2的比例明顯低于此次研究，這可能與樣本量多少以及感染者的年齡分布有關(guān)，也可能是不同地區(qū)的差異性。所有這些研究均表明，慢性HBV感染者中，即使肝功能持續(xù)“正?！保泊嬖诓煌潭鹊母谓M織損傷，甚至已經(jīng)發(fā)展為肝硬化。

本研究中，按年齡將感染者分為三組，第一組<30歲，第二組30～40歲，第三組>40歲，三組之間肝組織炎癥分級無顯著差別(P>0.05)，說明不同年齡段的肝組織炎癥輕重差別不明顯。但三組之間肝組織纖維化分期有顯著差別(P<0.05)，年齡越大纖維化程度越高。本研究結(jié)果顯示，慢性HBV感染者中，肝組織炎癥分級≥G2者占73.4%，肝組織纖維化分期≥S2者占75.4%，證明慢性HBV感染者中即使肝功能持續(xù)“正常”，也存在肝組織炎癥病變，年齡越大，肝組織炎癥病程越長，導致肝組織纖維化程度不斷加重。

本研究結(jié)果顯示，ALT水平與肝組織炎癥分級、纖維化分級存在正相關(guān)，ALT水平越高肝組織炎癥程度越高，同時ALT水平越高肝組織纖維化程度越高。趙娜等[10]通過對229例ALT正常HBV感染者肝組織特征進行分析，發(fā)現(xiàn)ALT與肝臟纖維化及炎癥活動呈正相關(guān)(P<0.05)，與本研究結(jié)果相似。楊興祥等[11]研究發(fā)現(xiàn)，211例慢性HBV感染者中，ALT雖在正常范圍內(nèi)，但ALT水平也與肝組織炎癥及纖維化程度正相關(guān)(P<0.05)。Kim等[12]的一項前瞻性研究表明，慢性HBV感染者盡管ALT都在正常范圍，但 ALT水平在20～29 U/L或30～39 U/L的感染者比與ALT水平低于20 U/L者肝病死亡相對危險性分別高2.9倍或9.5倍。Yuen等[13]的研究同樣也表明，ALT正常慢性HBV感染者，與ALT<0.5×ULN感染者相比，ALT在(0.5～1.0)×ULN感染者肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生危險明顯增加(P<0.05)?？傊?ALT正常HBV感染者也有相當一部分存在明顯的肝組織炎癥及纖維化，需引起重視。蒙達禮等[14]研究結(jié)果表明，ALT正常慢性HBV感染者的ALT水平與肝組織炎癥活動度及纖維化分期均不相關(guān)(P>0.05)，認為ALT正常慢性HBV感染者ALT水平不一定能反映肝組織炎癥活動度及纖維化程度。有關(guān)ALT正常慢性HBV感染者血清ALT水平與肝組織病變程度的相關(guān)性，還有待進一步的大樣本臨床研究。

我們將114例ALT正常慢性HBV感染者按病毒載量分為三組，第一組為HBV DNA<104，第二組HBV DNA:105～107，第三組HBV DNA>108，經(jīng)χ2檢驗，三組感染者的肝組織炎癥分級和纖維化分期均無相關(guān)性(P>0.05)，這與HBV侵入人體的致病機制相關(guān)，HBV介導的免疫反應導致了宿主肝組織的損傷，并不直接造成肝組織損傷[14]，因此，ALT正常慢性HBV感染者、甚至是慢性乙型肝炎患者的HBV DNA水平并不能真實或完全地反映肝組織的損傷程度。

本研究納入的114例ALT正常慢性HBV感染者中，炎癥程度≥G2者101例(73.4%)，纖維化程度≥S2者63例(75.4%)，提示大部分感染者存在中度以上肝組織炎癥纖維化病變，按照中華醫(yī)學會修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》需進行抗病毒治療。這一部分感染者僅憑年齡、ALT水平、HBV DNA水平等臨床資料，均不能正確判定肝組織的真實情況，從以上及其他研究者的結(jié)果及指南的要求均建議ALT正常慢性HBV感染者(>40歲)需進行肝穿刺檢查，可直接、客觀地判斷肝組織炎癥活動程度以及纖維化程度，從而為抗病毒治療、預測療效等提供依據(jù)，以期達到早發(fā)現(xiàn)、早治療，降低肝硬化及肝癌發(fā)生率，提高感染者生活質(zhì)量，延長壽命的目的。