陳國鳳 紀(jì) 冬

近20多年來，由于我國人民生活水平提高、衛(wèi)生條件改善，以及疫苗接種、乙肝母嬰阻斷等工作成效顯著，各種病毒性肝炎的感染率及發(fā)生率已經(jīng)呈明顯下降趨勢(shì)，同時(shí)隨著大量新藥上市，藥物性肝損害在肝病中所占比例有明f顯升高傾向，必須引起足夠重視。

一、藥物性肝損傷的發(fā)病概況

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)臨床表現(xiàn)沒有特異性，診斷是排他性的，難以確診，因此其發(fā)生率容易被低估。Shen等研究表明，中國大陸DILI發(fā)生率為每年23.8/10萬，該數(shù)據(jù)是根據(jù)全國66個(gè)研究中心住院的DILI患者人數(shù)推算出來的，筆者認(rèn)為實(shí)際DILI發(fā)生率應(yīng)該高于該數(shù)值。住院肝病患者中DILI的占比呈上升趨勢(shì)，付懿銘等[2]回顧性研究分析了2007～2016年10年間共21382例住院患者經(jīng)肝活檢證實(shí)診斷DILI的病例，結(jié)果顯示DILI的占比從7.4%(110/1493)升高到21.4% (413/1927)，詳見圖1，10年間上升近3倍，成為第二大致肝病因素(表1)。多個(gè)研究均提示在我國中藥是引起DILI 的主要原因[1～4]。

圖1 2007～2016年21382例住院患者肝病構(gòu)成譜

對(duì)急性肝衰竭(acute liver failure, ALF)的病因?qū)W研究表明，DILI是美國、歐洲和日本ALF的主要致病原因。美國約11%的ALF是特異質(zhì)型DILI引起的，而傳統(tǒng)的膳食補(bǔ)充劑是亞洲D(zhuǎn)ILI的主要致病因子。

表1 21382例住院肝病患者的病因構(gòu)成

我國醫(yī)藥相關(guān)人員和公眾對(duì)藥物安全問題和DILI的認(rèn)知不足，傳統(tǒng)中藥(traditional Chinese medicine, TCM)、天然藥(natural medicine, NM)、保健品(health products, HP)、膳食補(bǔ)充劑(dietary supplement, DS)等應(yīng)用較為隨意， DILI發(fā)生率有逐年升高趨勢(shì)[5～7]。

二、藥物性肝損傷的診斷

1.DILI定義：由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、TCM、NM、HP、DS及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。

2.DILI診斷：患者有用藥史，出現(xiàn)肝損害，并且二者是因果關(guān)系，是診斷DILI的基礎(chǔ)。同時(shí)需要排除其他原因?qū)е碌母螕p傷，包括病毒、酒精、自身免疫、遺傳和代謝性疾病、血吸蟲、膽結(jié)石、肝臟血液循環(huán)障礙等導(dǎo)致的肝損傷。RUCAM(Roussel Uclaf causality assessment method)量化評(píng)分系統(tǒng)(表2)根據(jù)藥物與肝損傷的因果關(guān)系評(píng)分，并按評(píng)分結(jié)果將DILI診斷的可能性分為5級(jí)[8]:>8分：極可能(highly probable); 6～8分很可能(probable);3～5分可能(possible);1～2分不太可能(unlikely);≤0分可排除(excluded)。

表2 RUCAM簡化評(píng)分系統(tǒng)

RUCAM量表目前雖然廣泛應(yīng)用，但還不能完全準(zhǔn)確診斷DILI，尤其是在用藥史不詳時(shí)，需要肝組織活檢病理進(jìn)行確診。藤光菊等[2]報(bào)道的418例藥物性肝損傷患者中有186例(44.5%)是經(jīng)肝病理活檢明確診斷。我國2015年DILI指南也推薦使用RUCAM進(jìn)行評(píng)分診斷。下列情況時(shí)均應(yīng)使用RUCAM量表進(jìn)行評(píng)分：①ALT≥5ULN；②ALT≥3ULN，伴TBIil≥2ULN或INR>1.5；③ALT≥3ULN，繼續(xù)用藥期間ALT持續(xù)不降(≥1周)；④ALT≥3ULN，伴有乏力、納減等癥狀，和(或)伴有外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)>5%[9]。病理診斷雖然有助于明確診斷，其操作相對(duì)簡單，安全性較好，但是畢竟是有創(chuàng)操作，而且有出血風(fēng)險(xiǎn)，需要患者知情同意，患者接受度不高。因此耐心、細(xì)致詢問病史，尤其是用藥史對(duì)于臨床診斷DILI是非常重要的，有些患者服用非處方藥、保健品、偏方等非常隨意，醫(yī)生詢問病史時(shí)很多患者堅(jiān)決否認(rèn)用藥史，但肝穿刺病理報(bào)告提示為藥物性肝損傷后，再反復(fù)詢問用藥情況，往往能提供有診斷價(jià)值的用藥信息，因此，有經(jīng)驗(yàn)、負(fù)責(zé)任的醫(yī)生對(duì)藥物性肝損傷診斷率更高、結(jié)果更可靠。肝組織病理活檢對(duì)確診至關(guān)重要。

3.DILI臨床分型:臨床常用的分型模式是按照損傷靶細(xì)胞類型進(jìn)行分型，傳統(tǒng)分型方法將DILI分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型、混合型，近年來發(fā)現(xiàn)肝小靜脈閉塞病(hepaatic veno-occlusive disease，HVOD)是獨(dú)立于以上3種類型的疾病，臨床上進(jìn)展迅速，可很快出現(xiàn)門靜脈高壓、腹腔積液等表現(xiàn)，因此命名為第4種DILI，為肝血管損傷型。

肝細(xì)胞損傷型DILI的臨床及病理特征與病毒性肝炎相似，ALT≥3ULN，且R≥5; 膽汁淤積型DILI臨床表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢，血清中梗阻酶升高，病理表現(xiàn)為毛細(xì)膽管型膽汁淤積，AKP≥2ULN，且R≤2；混合型DILI的臨床和病理表現(xiàn)介于以上兩種類型之間，ALT≥3×ULN，AKP≥2×ULN，且2

大多數(shù)DILI臨床表現(xiàn)為急性過程，停藥1～2個(gè)月可以恢復(fù)正常，少數(shù)患者(約占10%～15%)肝損傷嚴(yán)重，可進(jìn)展為肝衰竭，需要肝移植挽救生命。亦有部分患者病情遷延不愈，病程超過6個(gè)月，臨床診斷為慢性DILI。2019年EASL藥物性肝損傷指南指出，如果DILI發(fā)病1個(gè)月后，TBIL和ALP仍持續(xù)性升高，應(yīng)作為慢性DILI的標(biāo)志。大多數(shù)慢性DILI臨床表現(xiàn)不典型，肝功能正常輕度損傷，但肝纖維化持續(xù)進(jìn)展，容易漏診誤診，而且在病程中常存在多次、多種藥物疊加反復(fù)DILI，延誤診斷治療造成病情加重，發(fā)展成肝硬化或慢性肝衰竭。國外報(bào)道膽汁淤積型或混合型DILI更易發(fā)展為慢性DILI[12]。

三、藥物性肝損傷發(fā)病因素及致病機(jī)制

全球已知1100多種上市藥物具有潛在肝毒性，在我國中草藥占DILI的第一位，其次為抗微生物藥物(抗結(jié)核、抗生素等)、非甾體類抗炎藥物及膳食補(bǔ)充劑等，近年來用于治療多種惡性腫瘤的免疫檢查點(diǎn)抑制劑可誘導(dǎo)免疫相關(guān)的肝損害，CTLA-4抑制劑(ipilimumab)比肝毒性更大，且二者聯(lián)合治療具有更大的風(fēng)險(xiǎn)。我國已批準(zhǔn)PD-1/PD-L1抑制劑上市，隨著臨床應(yīng)用病例數(shù)的增加，由該類藥物導(dǎo)致的DILI必然呈增多趨勢(shì)，臨床醫(yī)生應(yīng)該提高防范意識(shí)。

DILI臨床表現(xiàn)多種多樣，不同藥物可導(dǎo)致相同類型DILI，同一種藥物也可導(dǎo)致不同類型的肝損傷，某些藥物單獨(dú)使用是安全的或者只是輕微肝損傷，但與其他藥物聯(lián)合使用則發(fā)生藥物-藥物相互作用，可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷甚至肝衰竭。DILI發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，主要分為直接肝毒性及特異質(zhì)肝毒性、線粒體損傷、炎性反應(yīng)等，也可以是多重?fù)p傷綜合作用的結(jié)果[13～15]。

1.直接肝毒性：是藥物本身或其代謝產(chǎn)物直接導(dǎo)致肝損傷，也稱固有型損傷。藥物的直接肝毒性導(dǎo)致的DILI病情嚴(yán)重程度與用藥劑量呈正相關(guān)，潛伏期短、首次用藥后最短5天就可以有納差、惡心、尿黃等肝炎表現(xiàn)，藥物說明書中應(yīng)該有肝損傷發(fā)生率相關(guān)提示，因此具有可預(yù)測(cè)性，也可以用動(dòng)物模型模擬。應(yīng)用DILI發(fā)生率較高的藥物應(yīng)該按說明書提示定期檢測(cè)肝功能。很多家庭常備的非甾體類抗炎藥，如對(duì)乙酰氨基酚(paracetamol)就是直接肝損傷藥物，正常劑量服用是比較安全的，但長期、大量服用時(shí)，產(chǎn)生過多的肝臟毒性物質(zhì)N-乙酰苯醌亞胺，超過了肝臟的解毒能力，與肝細(xì)胞大分子結(jié)合，造成肝細(xì)胞壞死，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭。

2.特異質(zhì)肝毒性：特異質(zhì)型DILI是特異免疫反應(yīng)相關(guān)的肝損傷，也稱間接性肝損傷。其臨床表現(xiàn)多樣化，與用藥劑量、時(shí)間關(guān)系不明確，具有不可預(yù)測(cè)性，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)難以復(fù)制?？刮⑸锼幬锇⒛髁?克拉維酸、異煙肼、環(huán)丙沙星等，抗腫瘤靶向藥物酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors, TKI)等可引起特異質(zhì)型DILI[16～20]。隨著藥物分子生物學(xué)研究深入，某些致病機(jī)制不詳?shù)腄ILI也有了分子水平的新發(fā)現(xiàn)。比如近年來對(duì)中藥何首烏導(dǎo)致肝損傷的病例報(bào)告增多，但其發(fā)病機(jī)制不清楚。Li等采用完整證據(jù)鏈法研究，證明何首烏導(dǎo)致DILI與機(jī)體因素特別是免疫相關(guān)遺傳差異有關(guān)，是由于HLA-B*35:01基因多態(tài)性決定的，人群中可引起DILI的僅占少數(shù)，是特異質(zhì)反應(yīng)型。今后有望通過基因多態(tài)性的常規(guī)檢測(cè)，預(yù)測(cè)何首烏的特異質(zhì)性DILI。特異質(zhì)DILI是導(dǎo)致肝衰竭的重要原因，希望有更多的遺傳易感性、HLA基因多態(tài)性研究，使得特異質(zhì)DILI也可以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)，真正達(dá)到精準(zhǔn)治療。

3.線粒體損傷和炎性反應(yīng)：機(jī)體細(xì)胞能量代謝所需要的能量主要是由線粒體提供的，大劑量的對(duì)乙酰氨基酚及其代謝產(chǎn)物N-乙酰苯醌亞胺可以抑制線粒體ATP酶活性，降低肝臟線粒體酶流動(dòng)性，從而引起肝損傷。Lucena等研究發(fā)現(xiàn)，SOD2和GPX1的基因多態(tài)性與DILI發(fā)生相關(guān)，攜帶SOD2 Ala/Ala和GPX1 Leu/Leu基因者更易患膽汁淤積型/混合型DILI。Antoniades等研究發(fā)現(xiàn)對(duì)乙酰氨基酚濃度過高時(shí)，肝細(xì)胞自噬功能明顯下降，分泌型白細(xì)胞蛋白酶抑制劑通過調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞功能，成為急性藥物性肝衰竭發(fā)生過程中的關(guān)鍵炎性介質(zhì)。

4.多種因素協(xié)同作用：近年來由于耐藥結(jié)核菌越來越多，治療結(jié)核病常通常是三、四種抗結(jié)核藥物聯(lián)合使用，明顯增加了DILI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。如果患者有肝臟基礎(chǔ)疾病，將會(huì)使DILI發(fā)生率進(jìn)一步升高。雷建平等報(bào)道，有肝臟基礎(chǔ)疾病者，抗結(jié)核治療過程中DILI發(fā)生率遠(yuǎn)高于無基礎(chǔ)肝病者(40.4% vs 12.3%)；有慢性HBV感染者DILI發(fā)生率高達(dá)58.5%。細(xì)胞色素P450酶CYP2E1基因c1/c1型是誘導(dǎo)抗結(jié)核藥發(fā)生DILI的危險(xiǎn)因素，且合并慢速乙?；牡阴＾D(zhuǎn)移酶2基因型時(shí)DILI的發(fā)生率更高[21]。

四、藥物性肝損傷的治療和預(yù)后

大多數(shù)DILI呈急性肝損傷病程，及時(shí)停用引起肝損傷的藥物肝功能可很快恢復(fù)，預(yù)后良好。少數(shù)肝細(xì)胞損傷為主的特異質(zhì)型藥物肝損傷患者病情進(jìn)展快，可發(fā)生急性肝衰竭，需要肝移植挽救生命。慢性DILI患者，由于臨床表現(xiàn)隱匿，病程中可重疊多次肝損傷最終導(dǎo)致疾病進(jìn)展為失代償期肝硬化。

DILI缺乏特效治療。乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)是美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)、美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)、美國胃腸病學(xué)會(huì)(ACG)唯一推薦的治療對(duì)乙酰氨基酚、毒蕈類中毒的解毒藥物，在病程早期使用有較好效果。我國2015年版《藥物性肝損傷診治指南》建議甘草酸制劑、雙環(huán)醇、水飛薊素、熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等可以根據(jù)藥物使用說明書適應(yīng)證使用，但不推薦兩種以上保肝抗炎藥物聯(lián)合使用。

糖皮質(zhì)激素對(duì)DILI的療效尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究，僅建議用于超敏或自身免疫征象明顯的藥物性肝損傷，且病情好轉(zhuǎn)后應(yīng)盡早停藥[9,22]。

綜上所述，大多數(shù)DILI是可防可治的。首先應(yīng)加強(qiáng)DILI的預(yù)防,加大對(duì)DILI的監(jiān)管力度，提高對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)，扭轉(zhuǎn)公眾對(duì)保健品、食品添加劑、中草藥無毒、無不良反應(yīng)的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)。其次，加強(qiáng)臨床用藥安全的培訓(xùn)，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。同時(shí)，應(yīng)建立臨床與基礎(chǔ)科研合作機(jī)制，對(duì)DILI的生物學(xué)標(biāo)記、藥物易感基因、臨床治療方案等進(jìn)行研究，相信在不久的將來，將取得更多適用于指導(dǎo)安全用藥的新成果，使得DILI的發(fā)生率更低，治療效果更好[23，24]。